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mardi 16 octobre 2018

Les récepteurs à activité enzymatique intrinsèque Cours de Biologie

BIOCHIMIE  Cours de Biologie

Les récepteurs à activité enzymatique intrinsèque

Une deuxième grande classe de récepteurs regroupe ceux qui exercent, par leur structure même, du côté cytoplasmique, une activité enzymatique. Ils ne possèdent qu’un seul domaine transmembranaire; l’activité enzymatique peut être une tyrosine-kinase ou une guanylate-cyclase.
Les récepteurs à tyrosine-kinase  . Il s’agit de récepteurs pour des hormones ou des facteurs de croissance, ainsi que des produits d’oncogènes, de structure voisine. Ces récepteurs ont des propriétés communes et ils possèdent:
1.  Un domaine extracellulaire  , très glycosylé, résistant aux protéases, et où se lie la molécule signal. Dans cette région, il existe une homologie de structure, limitée, entre les récepteurs de l’insuline et de l’IGF1, ainsi qu’entre les récepteurs de l’EGF et le produit du gène HER2/neu  . Le caractère le mieux conservé concerne la localisation des cystéines. Les récepteurs de l’insuline et de l’IGF1 contiennent une région très riche en cystéines; ceux de l’EGF et du produit du gène HER2/neu  en contiennent deux. Par ailleurs, dix résidus cystéines se retrouvent, exactement aux mêmes endroits, dans le récepteur du PDGF, du CSFI et du produit du gène c-kit  .
2.  Un domaine transmembranaire  , long de 23 à 26 acides aminés, très variable d’un récepteur à l’autre.
3.  Un domaine cytoplasmique  qui porte l’activité enzymatique. Cette région a de profondes analogies avec toutes les protéines de la famille des tyrosine-kinases, et en particulier le produit du gène src  . Une zone de 50  acides aminés sépare la région transmembranaire du site de liaison de l’ATP. On peut regrouper ces récepteurs en trois sous-groupes au moins.
Le premier inclut les récepteurs de l’EGF et le produit du gène HER2/neu  , qui possèdent deux ou trois séquences riches en cystéines dans leur domaine externe.
Le deuxième comprend les récepteurs de l’insuline et de l’IGF1; ils sont caractérisés par une structure tétramérique avec deux chaînes a extracellulaires, liées par des ponts disulfures à deux chaînes b qui traversent la membrane et portent l’activité kinasique. Les sous-unités a et b sont synthétisées sous forme d’un précurseur commun.
Le troisième rassemble les récepteurs du PDGF du CSF1 et du produit du gène c-kit  ; ils sont caractérisés par une séquence originale insérée en plein milieu du domaine kinase qui se trouve ainsi coupé en deux.
Une nouvelle sous-classe, moins bien définie, pourrait inclure les produits des gènes sea  , ras  , trk  , ret  , met  et du gène sevenless  de la drosophile; ils sont caractérisés par un domaine externe relativement grand.
Relations structure-fonction  . Toute «délétion» (amputation ou cassure) de la partie externe diminue la liaison avec la molécule signal; le cas extrême est représenté par le produit du gène v-erb  , qui est une forme tronquée du récepteur de l’EGF. Au niveau du segment transmembranaire, le seul remplacement, chez le rat, d’une valine par un acide glutamique dans le produit du gène neu  suffit à rendre cette protéine oncogénique. Enfin, les mutations du domaine kinase suppriment les effets métaboliques des récepteurs de l’insuline et de l’EGF. Particulièrement originales sont les constructions de «récepteurs chimériques» à partir de domaines complémentaires des récepteurs de l’insuline et de l’EGF, et qui sont toujours fonctionnels.
Relations avec les oncogènes  . La relation entre les récepteurs des facteurs de croissance et les produits d’oncogènes est particulièrement frappante. C’est ainsi que v-erb  B, le gène transformant qui vient du virus de l’érythroblastose aviaire, code pour un récepteur de l’EGF tronqué; v-fms  est un récepteur pour CSFI ayant perdu 11 acides aminés C-terminaux, et v-kit  est proche du récepteur du PDGF. Ces produits d’oncogènes, correspondant à des activités tyrosine-kinase non régulées, entraînent un signal mitogénique permanent  . Les cellules transformées peuvent aussi produire des protéines oncogéniques qui activent des récepteurs  normaux, comme le produit du gène v-sis  qui active le récepteur du PDGF, et le TGFU (transforming growth factor  ) qui active le récepteur de l’EGF.
Le cas du récepteur de l’insuline  . L’importance physiologique de l’insuline explique le nombre très élevé de travaux qui ont été consacrés à son récepteur. Il apparaît que la liaison de l’insuline entraîne, à la suite de l’activation de la tyrosine-kinase  , et peut être grâce à une étape d’autophosphorylation, une cascade d’activation de sérine-kinases, aboutissant à la phosphorylation de nombreuses enzymes clés du métabolisme. Cette hypothèse est pour le moment complémentaire d’un deuxième mécanisme d’action possible de l’insuline, qui attire beaucoup d’intérêt à l’heure actuelle. Les effets intracellulaires de l’insuline seraient «médiés» par un second messager  de type glycosyl-phosphatidylinositol. Celui-ci serait libéré de la tête polaire de certains lipides membranaires après l’activation par l’insuline d’une phospholipase  C spécifique. La même activité enzymatique libérerait en parallèle du diacyl-glycérol qui pourrait stimuler la protéine-kinase  C. Elle pourrait aussi solubiliser à l’extérieur de la cellule certaines enzymes qui, comme la lipoprotéine-lipase, sont retenues dans la membrane par un ancrage phospholipidique. Le glycosyl-phosphatidylinositol peut lui-même activer des sérine-kinases.
Le récepteur de l’ANF  . Le récepteur de l’atriopeptine ou ANF est une protéine transmembranaire de 130  kDa dont la partie cytoplasmique comporte une activité guanylate-cyclase stimulée par la liaison de l’hormone . Pour le moment, ce type de récepteur, particulièrement original, est le seul en son genre.
Autres récepteurs, sans fonction actuellement
Un certain nombre de récepteurs hormonaux, récemment clonés, ont une structure simple, transmembranaire avec un domaine cytoplasmique pour le moment dépourvu de fonction. Il s’agit du récepteur du NGF (nerve growth factor  ), de IGFII (insulin like growth factor  ), de l’hormone de croissance et de la prolactine. Quant au récepteur de l’IGFII, il s’est avéré être identique, ou étroitement relié, au récepteur du mannose-6-phosphate.

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