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Endocrinologie Sommaire vos commentaires

Bénéfices cliniques des traitements
hypocholestérolémiants

Méta-analyse des essais thérapeutiques randomisés

Plusieurs méta-analyses faisant la synthèse des résultats des essais d'hypocholestérolémiants ont déjà été publiées. Cependant, la récente publication des essais 

  1. AFCAPS/TexCAPS [1]

  2. LIPID [2]

  3. VA-HIT [3]

  1. Les principes de la méta-analyse
  2. Les différents types d'essais cliniques des hypocholestérolémiants
  3. Méthode de la présente méta-analyse.

L'élévation du taux de cholestérol total a été identifiée depuis longtemps comme étant un facteur de risque important des maladies coronariennes ischémiques. Cette relation statistique est observable aussi bien avec des sujets indemnes de toutes pathologies coronariennes (prévention primaire) que des patients ayant déjà présenté un événement coronarien aigu (prévention secondaire). Cette constatation épidémiologique, étayée par de nombreuses observations biologiques sur l'implication du cholestérol dans les processus d'athérosclérose, débouche tout naturellement sur le modèle thérapeutique suivant lequel la baisse provoquée du taux de cholestérol sérique devrait permettre de réduire le risque d'accidents coronaires. Différents moyens, médicamenteux (statines, résines, fibrates, etc.), diététiques ou chirurgicaux, provoquent une baisse du taux de cholestérol. Cependant, l'observation de cet effet biologique ne permet pas d'inférer directement que l'utilisation de ces traitements permet de prévenir la survenue des événements cliniques. Il convient de le vérifier dans des essais cliniques randomisés de mortalité et de morbi-mortalité nécessairement de longue durée. L'objectif du traitement n'est pas la baisse du taux de cholestérol qui n'est qu'un critère intermédiaire, mais la réduction d'incidence des événements coronariens qui, par conséquence, devrait permettre d'augmenter la survie des patients à risque.

Les résultats obtenus avant l'apparition des statines aboutissaient à un résultat paradoxal . La baisse provoquée du taux de cholestérol entraînait une réduction de l'incidence des événements coronariens mortels et non mortels mais ne prolongeait pas la survie des patients. Une augmentation de la mortalité non cardiovasculaire (liée aux cancers ou aux morts violentes) pouvait être suspectée. Cependant, les derniers essais réalisés avec des statines apportent des preuves plus convaincantes (5 essais de morbi-mortalité de grande tailles regroupant 30 817 patients suivis en moyenne 5 ans) et montrent pour l'un d'entre eux une réduction de la mortalité totale en prévention primaire.

En prévention primaire : La méta-analyse des 7 essais disponibles (2 essais de statines, 2 de fibrates, 2 de résines et 1 de régime) montre une réduction relative significative de 24 % de la fréquence des événements coronariens mortels ou non mortels, conduisant à une réduction relative significative de 14 % de la mortalité coronarienne. Pour la mortalité totale, les résultats des essais statines ne sont pas comparables à ceux des autres traitements pour lesquels il existe une tendance à une surmortalité. Avec les deux essais de statines, une réduction non significative de la mortalité totale de 13 % est observée.

En prévention secondaire : La méta-analyse des 13 essais (3 essais de statines, 3 avec le clofibrate, 1 avec le gemfibrozil, 2 avec l'acide nicotinique et 4 de régime) montre une réduction significative de 21% de la fréquence des événements coronariens mortels et non mortels, de la mortalité coronarienne et de la mortalité totale. Pour la mortalité totale, seul le résultat de 2 des essais de statines est significatif (­20 %).

Les bénéfices absolus des statines : Mesurés en nombre de patients à traiter durant 5 ans pour éviter 1 événement (NNT) ils apparaissent cliniquement pertinents en prévention secondaire (NNT de 15 pour les événements, de 30 pour la mortalité coronarienne). Ces bénéfices absolus sont plus faibles lorsque des patients à taux de cholestérol peu élevé sont inclus. En prévention primaire. Les bénéfices absolus des traitements hypocholestérolémiants s'avèrent faibles avec un NNT de 44 pour les événements et de 300 pour la mortalité coronarienne. De plus, ces résultats ayant été obtenus dans des essais portant sur des populations dont le risque est bien plus élevé que celui de la population française, le bénéfice absolu ne pourrait devenir cliniquement pertinent en France que chez des patients à haut risque, qui présentent, en plus d'un taux de cholestérol élevé, d'autres facteurs de risque cardiovasculaire.

Presse Med 2000 ; 29:565-76 

M. Cucherat, M. Lièvre, F. Gueyffier

 

Encadré 1
Les principes de la méta-analyse.

La méta-analyse est une technique rigoureuse et reproductible de synthèse des résultats des essais
cliniques. Sa rigueur provient d'une recherche exhaustive de tous les essais publiés et non publiés et de l'utilisation de techniques statistiques.

Elle permet entre autres, d'augmenter la puissance statistique de la recherche d'un effet traitement
(la probabilité de trouver un résultat significatif), de réconcilier ou d'expliquer des résultats apparemment discordants et surtout de synthétiser une somme d'informations parfois très importante.

Les analyses en sous-groupes, avec recherche de différences dans l'effet du traitement entre les sous groupes (appelées hétérogénéité en méta-analyse) évitent une synthèse réductrice qui pourrait noyer dans la masse des essais des effets spécifiques observés seulement dans certains d'entres eux.

Dans une méta-analyse, la taille de l'effet des traitements est quantifiée en utilisant, par exemple, le risque relatif. Le risque relatif est le rapport entre la fréquence du critère de jugement observée dans le groupe traité et sa fréquence dans le groupe contrôle. Un risque relatif de 1 témoigne de l'absence d'effet, inférieur à 1 d'un effet bénéfique et supérieur à 1 d'un effet délétère.

La méta-analyse calcule un risque relatif commun estimé sur l'ensemble de l'information apporté par les essais. Le test d'association détermine si cet effet traitement commun est statistiquement significatif.

Encadré 2
Les différents types d'essais cliniques des hypocholestérolémiants.

Essai de prévention primaire

Les essais de prévention primaire sont des essais de plusieurs années sur des grands effectifs qui évaluent l'effet des traitement sur la morbi-mortalité coronarienne et sur la mortalité totale. Les patients inclus n