Phéochromocytome
Pneumologie
Phéochromocytome
Définition : Le phéochromocytome (phéo) est une tumeur développée aux dépens de la médullosurrénale.
Elle produit des catécholamines en excès. C’est une cause rare d’hypertension artérielle (HTA) puisqu’elle est à l’origine de cinq cas d’HTA sur mille. Il s’agit cependant d’une étiologie importante à diagnostiquer en raison de la curabilité chirurgicale dans 90 % des cas et de l’évolution spontanément mortelle en l’absence de résection.
Origine : Les cellules du système nerveux sympathique sont issues des crêtes neurales constituées de cellules primitives.
Ces cellules ou sympathogonies migrent hors du système nerveux central le long de la face postérieure de l’aorte.
Elles se différencient en sympathoblastes donnant naissance aux cellules ganglionnaires sympathiques ou en phéochromoblastes à l’origine des cellules chromaffines principalement localisées dans la médullosurrénale.
Des tumeurs (phéo) peuvent être issues de ces deux types de cellules.
La plupart des phéos se développent aux dépens de la médullosurrénale.
Cependant, 15 % des phéos de l’adulte et 30 % chez l’enfant sont extrasurrénaliens.
Ils peuvent être retrouvés dans les ganglions le long de la chaîne sympathique ganglionnaire, dans l’organe de Zuckerkandl à la face antérieure de la bifurcation aortique ou dans la vessie.
Quelques cas de phéochromocytomes intra-aortiques ont été décrits.
Biosynthèse des catécholamines : Les cellules chromaffines synthétisent et stockent les catécholamines à partir de l’acide aminé tyrosine.
Les produits intermédiaires sont la dopa et la dopamine, et le métabolite final de la réaction est la noradrénaline, sauf dans la médullosurrénale où 75 % de noradrénaline est méthylée en adrénaline.
La dopamine est un neurotransmetteur du système nerveux central et des terminaisons nerveuses sympathiques périphériques.
Elle entraîne une vasodilatation des artères rénales et des vaisseaux splanchniques, et stimule l’inotropisme cardiaque.
La dopamine est métabolisée en noradrénaline.
Certaines cellules chromaffines de la médullosurrénale, de l’organe de Zuckerkandl et du système nerveux central sont capables de transformer la noradrénaline en adrénaline grâce à l’action d’une enzyme, la phényléthanolamine-N-méthyltransférase.
Les catécholamines exercent leurs actions par l’intermédiaire des récepteurs dopaminergiques et adrénergiques (les récepteurs alpha et bêta).
Les récepteurs bêta sont subdivisés en récepteurs bêtalpha1 et bêta2.
Les récepteurs bêtalpha1 entraînent des effets inotropes et chronotropes positifs ainsi qu’une stimulation de sécrétion de rénine par l’appareil juxtaglomérulaire rénal et une lipolyse des adipocytes.
Les récepteurs bêta2 sont à l’origine d’une bronchodilatation, d’une vasodilatation de certains territoires artériels, de la relaxation des cellules musculaires lisses intestinales et du myomètre, et de l’augmentation de la libération des neurotransmetteurs à partir des terminaisons nerveuses sympathiques périphériques.
Les récepteurs a sont également subdivisés en récepteurs alpha1 et alpha2.
Les récepteurs alpha1 exercent une vasoconstriction et une glycogénolyse.
Les récepteurs alpha2 des terminaisons nerveuses présynaptiques inhibent la sécrétion de noradrénaline et ceux du système nerveux central diminuent l’activité sympathique.
Ils ont par ailleurs une action de vasoconstriction, d’inhibition de la sécrétion d’insuline, d’inhibition de la lipolyse et de relaxation des cellules musculaires lisses intestinales.
Les récepteurs dopaminergiques sont également subdivisés en deux types, Dalpha1 et DA2.
Les récepteurs Dalpha1 sont à l’origine d’une vasodilatation des territoires artériels rénaux, mésentériques et cérébraux.
Les récepteurs DA2 inhibent la sécrétion de noradrénaline par les terminaisons nerveuses sympathiques.
L’inactivation des catécholamines est essentiellement réalisée par le biais d’un recaptage par les terminaisons nerveuses sympathiques périphériques.
L’inhibition de ce recaptage peut d’ailleurs être le mécanisme principal d’action de certains médicaments ou drogues comme les antidépresseurs tricycliques et la cocaïne.
Les catécholamines sont également métabolisées par des enzymes telles que la monoamine oxydase (MAO) et la catécholamine-O-méthyltransférase (COMT).
Enfin, une partie des catécholamines est éliminée dans les urines sous la forme de métanéphrine et normétanéphrine constituant des dérivés méthoxylés.
La plupart des tumeurs médullosurrénaliennes sécrètent de l’adrénaline alors que les phéos extrasurrénaliens ne sécrètent que de la noradrénaline.
La fréquence et la sévérité des symptômes des phéos sont liées au type de sécrétion.
Les tumeurs sécrétant des quantités importantes et soutenues de catécholamines induisent des hypertensions permanentes sans paroxysme en rapport avec la désensibilisation des récepteurs alors que le relargage cyclique des catécholamines est à l’origine de formes paroxystiques d’hypertension.
Par ailleurs, les tumeurs à noradrénaline entraînent une vasoconstriction prédominant au niveau des récepteurs alpha avec une hypertension diastolique.
Les phéos sécrétant principalement de l’adrénaline sont à l’origine d’une stimulation prédominant au niveau des récepteurs bêta cardiaques avec une hypertension essentiellement systolique accompagnée de tachycardie, flush, sueurs et tremblements.
Les tumeurs sécrétant de la dopa et de la dopamine vasodilatatrices peuvent ne pas entraîner d’HTA.
Enfin, les phéochromocytomes peuvent sécréter de nombreuses autres hormones telles que le neuropeptide Y, la somatostatine ou l’insulin-like growth factor II pouvant expliquer la présence simultanée de symptômes liés à ces hormones.
Diagnostic clinique : Les manifestations cliniques du phéo sont extrêmement diverses.
L’HTA permanente est la forme clinique la plus fréquente (50 % des cas).
Son association avec la triade paroxystique constituée de céphalées, sueurs et palpitations est très évocatrice du diagnostic de phéo.
Certains patients ont des symptômes purement paroxystiques correspondant aux décharges de catécholamines.
Ces formes d’HTA paroxystique sont très en faveur d’un phéo, mais plus rares que l’HTA permanente.
Encore plus rarement, les patients peuvent être totalement asymptomatiques malgré d’importants niveaux plasmatiques de catécholamines circulantes.
L’HTA permanente du phéo est le plus souvent sévère, systolodiastolique et extrêmement instable.
En plus de la triade symptomatique, d’autres manifestations paroxystiques peuvent être retrouvées : douleurs ascendantes thoracoabdominales, tremblements, pâleur et anxiété.
L’association à une hypotension orthostatique est également un bon élément d’orientation dans le diagnostic de phéo puisqu’elle est retrouvée dans trois quarts des cas.
Les formes avec HTA purement paroxystique accompagnée de crises douloureuses thoracoabdominales et triade symptomatique sont beaucoup plus rares.
Elles peuvent être déclenchées par une émotion, un traumatisme, une intervention chirurgicale, une prise médicamenteuse ou un effort physique.
Dans le cas particulier du phéo vésical, les accès paroxystiques peuvent être déclenchés par la simple miction.
L’amaigrissement est aussi un signe fréquent lié au catabolisme catécholaminergique.
Dans tous les cas, il faut rechercher des signes de phacomatose ou de néoplasie endocrinienne multiple chez le patient ou dans sa famille.
Diagnostic biologique :
Certains signes biologiques peuvent orienter le diagnostic.
Il s’agit d’une intolérance au glucose ou d’un diabète vrai, une polyglobulie ou une hypokaliémie liée à une stimulation du système rénine angiotensine.
Cet hyperaldostéronisme secondaire est en rapport avec une hypovolémie relative induite par l’élévation de pression artérielle selon la loi pression-natriurèse et par la stimulation des récepteurs bêtalpha1-adrénergiques des cellules juxtaglomérulaires.
Le diagnostic de phéo repose sur le dosage urinaire des catécholamines et de leurs métabolites, les métanéphrines.
En effet, le dosage urinaire du bloc métanéphrines-normétanéphrines de 24 heures mesuré en chromatographie liquide à haute performance a une sensibilité de 100 % et une spécificité de 95 %.
Il faut cependant souligner l’importance de réaliser ce test dans de bonnes conditions.
Le résultat du dosage doit être rapporté à la créatininurie afin de s’assurer du recueil complet des urines de 24 heures : un rapport de la somme des normétanéphrines et métanéphrines urinaires (en mg/24 h) sur la créatininurie (en mg/24 h) supérieur à 0,354 signe le diagnostic de phéo.
D’autre part, ce dosage doit être fait dans un laboratoire habitué à ce type d’analyse et les urines des 24 heures doivent être recueillies sur acide chlorhydrique.
Les interférences avec certains aliments ou médicaments sont quasi nulles avec ce test.
Ainsi, un dosage normal du bloc métanéphrinesnormétanéphrines permet d’éliminer le diagnostic de phéo.
Ceci explique l’abandon d’autres tests beaucoup moins sensibles tels que les VMA très dépendants de l’interaction de facteurs alimentaires ou médicamenteux.
De la même manière, le dosage des catécholamines plasmatiques n’est pas réalisé en pratique car trop ponctuel et trop dépendant des conditions de stress du patient (prélèvement sanguin, hospitalisation…).
Le diagnostic peut être renforcé lors de la survenue de symptômes paroxystiques par un dosage des catécholamines urinaires libres sur une période de 3 heures.
Ces catécholamines sont mesurées sous la forme libre en raison d’un recueil intervenant avant tout métabolisme de ces catécholamines.
Diagnostic topographique :
– La radiographie de thorax de face et de profil permet de détecter un phéo médiastinal.
– L’examen de référence est le scanner.
Il permet de visualiser des tumeurs de moins de 2 cm.
L’aspect caractéristique après injection consiste en une masse hétérogène constituée de plages de nécroses intratumorales et pouvant contenir des calcifications.
Dans la majeure partie des cas, le phéo est surrénalien.
Mais il n’empêche que le radiologue doit être bien informé du diagnostic car l’exploration doit être large.
Si l’on ne retrouve pas de masse surrénalienne, il faut chercher une localisation périaortique (y compris au niveau de l’organe de Zuckerkandl), médiastinale ou vésicale.
Et dans tous les cas, il faut éliminer des métastases ganglionnaires, osseuses ou hépatiques.
– La scintigraphie à la MIBG complète l’exploration faite avec le scanner.
La MIBG est un analogue des catécholamines et elle est captée par le tissu phéochrome.
La scintigraphie permet de détecter des tumeurs plus petites et surtout ectopiques, multiples ou métastatiques.
Elle doit être faite par un médecin rompu à la pratique et à l’interprétation de ce type particulier de scintigraphie.
– Enfin, l’IRM peut conforter le diagnostic.
L’aspect de tissu phéochrome est caractérisé par un rehaussement du signal par rapport à la graisse lors du deuxième temps d’acquisition en T2.
Formes cliniques :
1- Phéos malins : Ils représentent 10 % de l’ensemble des phéos. L’examen anatomopathologique de la pièce opératoire n’est d’aucun secours car un tissu phéochrome bénin peut avoir les mêmes caractéristiques histologiques qu’un phéo malin.
Tout phéo doit donc être considéré comme potentiellement malin et surveillé à long terme.
2- Formes familiales : Ils peuvent faire partie d’une néoplasie endocrinienne multiple (NEM de type II).
Il s’agit de cancers de cellules endocrines issues des crêtes neurales.
La prévalence rapportée de cette maladie est de l’ordre de 10 000 patients à l’échelle mondiale.
C’est une maladie familiale dont la transmission est autosomique dominante. Les NEMd e type II peuvent être de différents types. Le type IIa, ou syndrome de Sipple, associe un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) développé aux dépens des cellules à calcitonine, une hyperparathyroïdie et un phéo bénin ou malin.
L’association phéo et présence ou antédédent de tumeur de la thyroïde impose de doser la thyréocalcitonine après stimulation par la pentagastrine chez le patient et dans sa famille.
Le type IIb ou syndrome de Gorlin associe un CMT, des ganglioneuromes muqueux et du tractus gastro-intestinal, un phéo et parfois la coexistence d’un aspect marfanoïde.
Le CMT est issu des cellules parafolliculaires de type C de la glande thyroïde produisant de la calcitonine. Il est généralement bilatéral et multicentrique.
Il se développe progressivement à partir d’un foyer d’hyperplasie pour aboutir à un carcinome après plusieurs années d’évolution.
Les métastases ganglionnaires sont fréquentes bien que l’évolution reste latente dans 80 % des cas.
Il existe d’autres localisations métastasiques au foie, poumon et os.
Des signes plus rares du CMT sont la diarrhée et un hypercorticisme en rapport avec une sécrétion ectopique d’ACTH.
Les phéos des NEM 2A sont généralement limités à la glande surrénale. De même que le CMT, l’évolution se fait progressivement à partir d’un foyer d’hyperplasie de la médullosurrénale.
Ces phéos sont rarement malins bien que l’envahissement capsulaire soit fréquemment retrouvé.
Ils peuvent sécréter de façon prédominante de l’adrénaline, ce qui explique l’absence habituelle d’HTAet la plus grande fréquence de signes adrénergiques tels que les palpitations, la tachycardie et l’anxiété.
Enfin l’hyperparathyroïdie est présente dans 15 à 20 %des cas.
L’hyperplasie des parathyroïdes représente la caractéristique histologique la plus fréquente.
Elle apparaît rarement dans les premières années du développement du syndrome de NEM 2A. Le dépistage d’une NEM 2A doit se faire le plus rapidement possible dès qu’on en a la suspicion et devant tout phéo afin d’éviter une évolution péjorative pour le propositus (c’est en effet le CMT qui règle le pronostic).
Il doit être proposé aux différents membres d’une même famille en raison du caractère héréditaire de ce syndrome.
En présence de CMT, les taux de calcitonine sont augmentés dans des conditions standards et surtout s’élèvent à des valeurs explosives après des tests de stimulation.
Le test dynamique à la pentagastrine est fiable et peut déceler l’atteinte de la thyroïde au stade précoce d’hyperplasie.
Il a permis pendant de nombreuses années de dépister des formes infracliniques deCMT pour lesquelles une chirurgie pouvait être proposée à un stade précoce de la maladie, améliorant ainsi la survie de ces patients.
Seul le test dynamique à la pentagastrine a une valeur de dépistage puisque les taux basaux de calcitonine peuvent être normaux en présence d’anomalie des cellules C à un stade précoce de la maladie.
La réalisation annuelle du test à la pentagastrine permet ainsi de dépister des anomalies précoces du fonctionnement des cellules C de la thyroïde au sein d’une fratrie dans laquelle d’autres membres sont suivis pour uneNEM2A.
Quant au phéo, il est détecté à partir de taux augmentés du bloc métanéphrine/normétanéphrine des 24 heures et confirmé par un scanner ou une IRM et une scintigraphie au MIBG.
Enfin, l’hyperparathyroïdie est dépistée sur une simple élévation des taux de calcémie totale et ionisée et confirmée par une augmentation des taux de PTH.
Le dépistage (fondé auparavant uniquement sur les tests de stimulation de la sécrétion de calcitonine par la pentagastrine) s’est affiné avec les tests de dépistage génétique depuis la découverte de la localisation du locus de la NEM2Asur la partie proximale du bras long du chromosome 10 (Simpson et al, 1987 ; Mathiew et al, 1987) et la mise en évidence d’un modèle génétique de la maladie avec les analyses de ségrégation.
C’est dans la même région du chromosome 10 que se trouve le proto-oncogène RET(un proto-oncogène est un gène cellulaire contrôlant la prolifération normale des cellules ou codant pour des facteurs de croissance ou leurs récepteurs ; il peut devenir carcinogène et favoriser une prolifération non contrôlée après mutation ou stimulation excessive).
Ce proto-oncogène contient 21 exons codant pour un récepteur tyrosine-kinase membranaire.
Il est constitué d’une partie NH2- terminale extracellulaire, d’un domaine transmembranaire et d’une région tyrosine-kinase intracellulaire. C’est en 1993 que la NEM 2Aa été associée à une mutation ponctuelle de l’exon 10 ou 11 codant pour une région riche en cystéine du proto-oncogène RET (Mulligan et al, 1993 ; Donis-Keller et al, 1993).
Actuellement, le dépistage de cette mutation peut être réalisé dans des laboratoires de biologie moléculaire à partir d’un simple prélèvement sanguin d’ADN (acide désoxyribonucléique) et à l’aide de techniques fiables.
Sa sensibilité est de l’ordre de 100 % dans la détection des NEM 2A.
En cas de suspicion de phéo familial, l’enquête et le dépistage des autres membres de la famille sont impératifs (Lips et al, 1994).
Dans 5 % des cas, le phéo est associé à une maladie de Recklinghausen (ou neurofibromatose) comportant des lésions typiques telles que des taches cutanées café au lait, des neurofibromes sous-cutanés ou des lésions rétiniennes (nodules de Lish).
Plus rarement, le phéo constitue l’une des lésions de la maladie de Von Hippel Lindau, au même titre que des hémangioblastomes cérébelleux et spinaux, des angiomes rétiniens et des cancers du rein.
L’association éventuelle de phéos à ces maladies susceptibles de grever le pronostic vital des patients en raison de la coexistence de tumeurs malignes impose de les rechercher systématiquement devant tout phéo.
Traitement :
Il repose sur la chirurgie en milieu spécialisé comprenant une équipe d’anesthésistes familiarisés avec le phéo.
Cependant, la préparation en période préopératoire est essentielle.
Elle repose sur un traitement antihypertenseur adapté, une correction de l’hypovolémie, d’une éventuelle hypokaliémie, d’un diabète et des désordres liés à l’hypermétabolisme.
Le traitement antihypertenseur fait appel dans un premier temps aux alphabloquants, puis aux bêtabloquants.
L’utilisation première des alphabloquants s’explique par la prépondérance des phéos sécrétant la noradrénaline, un alpha-agoniste.
La prazosine est prescrite très progressivement de 0,25 à 5 mg 2 fois/j (la prescription initiale de doses très faibles est importante à respecter en raison de la très grande sensibilité de la réponse tensionnelle de ces phéos ; l’utilisation initiale de doses « modérées » peut entraîner des collapsus au décours immédiat des premières prises).
Le blocage des récepteurs alpha-adrénergiques entraîne une stimulation relative des récepteurs bêta, à l’origine d’une tachycardie pouvant être gênante pour le patient.
C’est donc dans un second temps que sont introduits les bêtabloquants.
On utilise habituellement le propranolol de 20 à 60 mg 2 fois/j.
La dose instituée doit permettre de ramener la fréquence cardiaque aux alentours de 65 à 70/min.
Le labétalol, cumulant les propriétés d’un alpha- et d’un bêtabloquant n’est pas à recommander car il a des propriétés bêtabloquantes de manière prédominante et risque d’entraîner des pics tensionnels dans le cas de phéos sécrétant principalement de la noradrénaline.
Si l’association alpha- et bêtabloquants reste insuffisante, le recours aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion peut être utilisé en raison de l’hyperaldostéronisme secondaire associé au phéo.
Enfin, les antagonistes calciques plutôt bradycardisants tels que le diltiazem peuvent être proposés. Dans tous les cas, il faut proscrire l’utilisation des diurétiques.
En effet, l’hypovolémie relative induite par la relation pression-natriurèse est à l’inverse à corriger de manière simultanée au traitement antihypertenseur et non à aggraver par le traitement diurétique.
La réhydratation se fait par un simple régime normosodé apportant 6 g/24 h de Nacl et des boissons ou par une perfusion de sérum physiologique ou d’albumine en cas de grande déshydratation.
D’autre part, le traitement diurétique risque de majorer une hypokaliémie induite par l’hyperaldostéronisme secondaire et d’entraîner des troubles du rythme graves chez des sujets en état d’hyperadrénergie.
Toute hypokaliémie doit donc être corrigée et les troubles du rythme traités par bêtabloquant.
D’autres désordres tels qu’un diabète ou des troubles secondaires à un hypermétabolisme chez un sujet en mauvais état général sont également à corriger.
Une bonne préparation opératoire est un élément essentiel dans le bon déroulement de l’intervention chirurgicale.
Celle-ci est confiée à des équipes de chirurgiens et d’anesthésistes ayant l’habitude d’intervenir sur des phéos.
En cas de lésion extrasurrénalienne ayant fixé à la scintigraphie à la MIBG, une scintigraphie thérapeutique à la MIBG peut être proposée en période périopératoire.
D’autre part, une embolisation vasculaire peut être une alternative ou un complément de chirurgie.
Enfin, des lésions osseuses sont susceptibles d’être embolisées et/ou consolidées par plastie. Après l’exérèse du phéo, le patient est repris en charge par l’équipe médicale.
Tout phéo doit être considéré comme potentiellement malin et suivi en conséquence à long terme.
Une consultation et des dosages du bloc métanéphrines-normétanéphrines urinaires sont répétés en moyenne tous les 6 mois à 1 an.
Un bilan morphologique de la localisation initiale et la recherche de foyers à distance est systématique devant toute réascension du bloc normétanéphrines-métanéphrines urinaires.
Le phéo est une tumeur rare puisque sa prévalence est de moins de 0,1 % parmi les patients hypertendus.
Le diagnostic est suspecté devant tout patient hypertendu ayant la triade symptomatique, devant toute HTA sévère résistante à une bithérapie bien conduite et devant tout phéo familial ou suspicion de néoplasie endocrinienne multiple ou de phacomatose.
Le diagnostic de certitude repose sur le dosage urinaire du bloc normétanéphrines-métanéphrines des 24 heures.
La topographie est précisée par l’association scanner-scintigraphie à la MIBG.
Une fois le diagnostic posé, le patient est pris en charge par une équipe médicale spécialisée, préparé à l’intervention et adressé à une équipe de chirurgiens et d’anesthésistes habitués à intervenir sur des phéos.
En cas de suspicion de phéo familial, l’enquête et le dépistage des autres membres de la famille sont impératifs.
Enfin, tout phéo doit être considéré comme potentiellement malin et suivi au long cours.
