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Hématologie

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Leucémie myéloïde chronique

Diagnostic

1- Circonstances de découverte : Actuellement, la maladie est le plus fréquemment diagnostiquée à la suite d’un hémogramme réalisé dans le cadre d’un bilan systématique.

Un examen de médecine du travail, éventuellement chez un sujet exposé (radiations ionisantes, benzène), peut plus rarement conduire au diagnostic. Le début est le plus souvent insidieux :

une asthénie, un amaigrissement, une fièvre modérée peuvent être révélateurs.

Rarement, des complications telles qu’une crise de goutte, un infarctus splénique, un priapisme peuvent révéler la maladie.

L’âge médian au diagnostic est de 50 ans, les hommes étant légèrement plus souvent atteints que les femmes.

2- Examen clinique :

Il peut être strictement normal mais peut mettre en évidence le signe clinique majeur : une splénomégalie de volume variable, rarement très volumineuse, pouvant être responsable de pesanteur abdominale.

La palpation permettra de retrouver la rate au bord antérieur crénelée, à la surface lisse, de consistance ferme, souvent mobile avec la respiration.

Cette splénomégalie est isolée, sans signes d’hypertension portale, ni d’adénopathies.

La mesure de la flèche splénique doit être très minutieuse du fait de son importance pour le calcul des scores pronostiques.

Une hépatomégalie peut néanmoins s’observer. Une douleur provoquée, localisée à la pression du sternum est parfois notée (signe de Craver).

3- Examens biologiques :

• L’hémogramme est le plus souvent caractéristique.

Il montre une hyperleucocytose égale ou supérieure à 50.109/L dans 80 % des cas, avec pour les deux tiers des malades des valeurs comprises entre 100.109/l et 400.109/L.

Cette hyperleucocytose est faite d’une augmentation des polynucléaires neutrophiles dont le pourcentage n’est cependant que de 30 à 50 %.

La basophilie est très caractéristique de la maladie et une éosinophilie est possible.

Il existe également une myélémie correspondant à la présence dans le sang circulant de précurseurs myéloïdes.

Elle est faite de métamyélocytes, de myélocytes et promyélocytes avec parfois quelques myéloblastes. Un petit pourcentage de blastes peut être présent, inférieur à 5 %.

Une anémie est fréquente, normochrome, normocytaire, arégénérative.

Une dystrophie érythrocytaire modérée est possible, de même qu’une érythroblastose.

Le taux des plaquettes est le plus souvent augmenté, compris entre 400 et 700.109/L, rarement supérieur à 1.10 12/L.

Il peut également être normal ou exceptionnellement abaissé.

• Les examens médullaires montrent essentiellement une hyperplasie myéloïde.

À la ponction de moelle, l’os est de dureté normale.

Le myélogramme est très riche et comporte plus de 80 à 90 % de cellules de la lignée granuleuse, sans blastose significative et sans hiatus.

La biopsie ostéomédullaire montre aussi une grande hyperplasie du tissu myéloïde.

Elle n’est pas indispensable au bilan mais confirme que c’est essentiellement la lignée granuleuse qui prolifère et que la maturation se fait jusqu’aux polynucléaires neutrophiles.

Une hyperplasie mégacaryocytaire est habituelle.

Une densification du réseau réticulinique est notée dès le départ chez environ 10 % des malades.

• Ce sont l’étude cytogénétique et les tests moléculaires qui confirment le diagnostic.

Le caryotype avec la mise en évidence du chromosome Philadelphie est indispensable pour affirmer le diagnostic de leucémie myéloïde chronique.

Il peut être réalisé sur le sang (dès lors qu’il y a une myélémie et donc des cellules qui se multiplient) ou sur le produit d’aspiration médullaire.

Il met en évidence la translocation réciproque t(9 ; 22) (q34 ; q11) qui met en continuité la partie distale du chromosome 22 avec une partie du bras long du chromosome 9.

L’oncogène cellulaire c-ABL (antigen binding lymphocytes) normalement situé sur le chromosome 9 est transloqué sur le chromosome 22 au niveau d’une région appelée BCR (break point cluster region ou région des points de cassure).

Il en résulte la transcription d’un ARN messager hybride BCR-ABL.

Cet ARN est traduit en une protéine chimère d’un poids moléculaire de 210 kDa ayant une puissante activité tyrosine kinase.

La translocation est présente dans 100 % des mitoses analysées au caryotype.

Cependant, des expériences de culture ont montré, au moins au début de la maladie, que des cellules souches normales persistaient au niveau médullaire.

Actuellement l’étude cytogénétique est complétée par des techniques moléculaires, en particulier le Southern Blot qui permet de détecter le réarrangement BCRABL.

Cette analyse permet le diagnostic des rares formes (5 % des leucémies myéloïdes chroniques) sans chromosome Philadelphie.

Les méthodes d’amplification génique (PCR ou réaction de la polymérisation en chaîne) permettent maintenant de déterminer précisément le type de transcrit produit et servent à la surveillance moléculaire de la maladie lorsqu’une rémission cytogénétique complète a été obtenue.

Des anomalies cytogénétiques additionnelles peuvent exister ; rares pendant la phase chronique, elles sont surtout retrouvées pendant les phases d’accélération ou de transformation et sont donc de mauvais pronostic.

Au total, le diagnostic est facilement retenu sur la présence du chromosome Philadelphie ou par la mise en évidence d’un arrangement chromosomique par des techniques moléculaires.

4- Autres examens nécessaires :

Il existe des anomalies biochimiques consécutives à la prolifération myéloïde telle une élévation sérique de l’acide urique (dosage indispensable).

Les taux de la vitamine B12, de la transcobalamine I, de la lacticodéshydrogénase, de l’histamine ou du lysozyme sont plus rarement dosés car de peu d’intérêt.

Le score des phosphatases alcalines leucocytaires (activité cytochimique des polynucléaires neutrophiles) s’effondre dans la leucémie myéloïde chronique en phase chronique.

Une thrombopathie est fréquente expliquant les anomalies de l’adhérence et de l’agrégation plaquettaire et l’allongement du temps de saignement.

L’échographie abdominale, examen précieux, permet la mesure précise des volumes splénique et hépatique.

Le fond d’oeil peut révéler une petite rétinite leucémique asymptomatique.

5- Diagnostic des formes particulières :

• L’enfant peut être atteint d’une leucémie myéloïde chronique typique avec chromosome Philadelphie.

Elle entraîne plus fréquemment un risque de leucostase, même en phase chronique, car la leucocytose est souvent plus élevée.

L’évolution n’est cependant pas différente de celle de l’adulte.

• Une leucémie myéloïde chronique en cours de grossesse n’entraîne pas de retentissement sur le développement de l’enfant.

Mais des problèmes thérapeutiques difficiles peuvent se poser lorsque la chimiothérapie ou l’interféron deviennent nécessaires ou qu’une allogreffe est prévue.

• Certaines formes biologiques sont plus rares.

Les présentations paucileucémiques sont diagnostiquées très tôt après le début de l’hémopathie.

La leucocytose peut rester peu évolutive mais, le plus souvent, elle s’élève rapidement pour donner la forme complète myélocytaire.

Dans certains cas, des variations spontanées des globules blancs font parler de formes cycliques.

On peut observer des formes avec forte éosinophilie et (ou) forte basophilie.

Ces cas ont en général un mauvais pronostic.

Ces formes sont à différencier de la leucémie à éosinophiles sans chromosome Philadelphie.

Des malades ont un tableau hématologique au diagnostic qui est celui d’une leucémie aiguë avec chromosome Philadelphie ; ils se répartissent schématiquement en 2 groupes.

Il peut s’agir d’une leucémie myéloïde chronique d’emblée en transformation aiguë.

On observe alors souvent une myélémie avec basophilie, ou parfois un taux élevé de plaquettes et cliniquement une splénomégalie.

Le caryotype retrouve 100 % de cellules Ph+

Pour le 2e groupe, le tableau est typique d’une leucémie aiguë lymphoblastique et le caryotype met en évidence la translocation t (9 ; 22).

Dans ce groupe de malade, le point de cassure est différent des leucémies myéloïdes chroniques typiques et la protéine chimérique plus courte.

Les leucémies aiguës lymphoblastiques sont en général de phénotype B et sont de mauvais pronostic, avec des durées de rémission bien plus courtes.

La fréquence de la découverte d’un chromosome Philadelphie dans la leucémie aiguë lymphoblastique de l’adulte augmente avec l’âge.

– L’élévation du nombre des plaquettes est courant dans la leucémie myéloïde chronique.

Une thrombocytose, très élevée, supérieure à 1 000.109/L, associée à une hyperleucocytose modérée, peut évoquer le diagnostic de la thrombocytémie essentielle.

La constatation d’un Ph+ au caryotype permet le diagnostic.

– Certains patients (entre 5 à 10 % des cas) ont un tableau typique de leucémie myéloïde chronique et n’ont pas de translocation au caryotype.

La découverte du réarrangement se fait grâce aux techniques de biologie moléculaire (Southern Blot ou PCR).

L’évolution de ces patients n’est pas différente de celle des formes typiques à chromosome Philadelphie.

6- Diagnostic différentiel :

• Hyperleucocytoses avec myélémie :

Elles peuvent s’observer dans certaines infections bactériennes graves ou dans la tuberculose des organes hématopoïétiques, au moment de la régénération médullaire après une aplasie, au décours de grandes hémorragies ou d’hémolyse ou à la phase avancée de certains cancers métastatiques.

Souvent, l’hyperleucocytose est à polynucléaires neutrophiles et la myélémie plus modeste que dans la leucémie myéloïde chronique.

L’affection responsable est souvent au premier plan et donc de diagnostic facile.

Il en va autrement dans les cas nombreux où la leucocytose est modeste, isolée, et non rattachable à une cause simple comme une intoxication tabagique.

La recherche d’un réarrangement moléculaire dans le sang (plus que l’étude du score de phosphatases alcalines leucocytaires) permet d’avoir une orientation diagnostique.

La leucémie myélomonocytaire chronique appartient au groupe des syndromes myélodysplasiques.

Elle associe typiquement une splénomégalie et une forte monocytose sanguine.

Des anomalies immunitaires peuvent être associées comme une gammapathie monoclonale, un test de Coombs positif, des anticorps antinucléaires positifs.

On a pu aussi observer des modifications dans le taux des enzymes érythrocytaires ou une élévation du taux de l’hémoglobine foetale (HbF).

Les augmentations du lysozyme, de l’acide urique et de la lacticodéshydrogénase sont classiques.

Chez l’enfant, la forme est particulière avec adénopathies, infiltrations cutanées, xanthomes, infections récidivantes et thrombopénie Des anomalies chromosomiques peuvent être présentes au caryotype (anomalies du chromosome 12) mais on ne retrouve pas de chromosome Philadelphie.

• Autres syndromes myéloprolifératifs :

– La thrombocytémie essentielle se voit plus fréquemment chez la femme.

La leucocytose et la myélémie sont plus modérées.

Les signes cliniques sont dominés par les signes hémorragiques et les thromboses.

En biopsie de moelle, on note une hyperplasie mégacaryocytaire avec des formes dystrophiques.

Le chromosome Philadelphie n’est pas retrouvé.

– Dans la maladie de Vaquez, les manifestations fonctionnelles sont liées au syndrome d’hyperviscosité sanguine.

Là aussi la leucocytose est modérée (10 à 12.109/L). Les taux d’hémoglobine et d’hématocrite sont élevés.

La mesure isotopique du volume globulaire permet d’affirmer la polyglobulie vraie et il n’existe pas de chromosome Philadelphie.

– La splénomégalie myéloïde associe souvent une anémie avec dystrophie érythrocytaire et érythroblastémie.

Les plaquettes sont normales ou diminuées.

Le diagnostic est généralement fait grâce à la biopsie de moelle qui montre une hyperplasie réticulinique diffuse avec à un stade plus avancé une ostéomyélofibrose.

Le caryotype est normal.

Évolution :

L’évolution de la maladie est en général décrite en 3 phases.

1- Phase chronique dite myélocytaire :

Traitée de façon conventionnelle par chimiothérapie, cette phase dure classiquement 3 à 4 ans.

2- Phase d’accélération :

Elle fait suite à la phase chronique et précède, mais pas toujours, la phase de transformation aiguë.

Elle est caractérisée par une altération de l’état général avec fièvre, un amaigrissement, une augmentation du volume splénique.

Dans le sang, la leucocytose progresse avec augmentation de la basophilie (parfois plus de 20 %) et de l’éosinophilie.

La somme des blastes et des promyélocytes sanguins peut atteindre 30 %.

La blastose médullaire augmente mais ne dépasse pas 20 %.

Une anémie et une thrombopénie sont fréquentes mais il peut exister aussi une thrombocytose rebelle au traitement.

Le caryotype met en évidence des anomalies chromosomiques additionnelles telles que la trisomie 8, une duplication du chromosome Y ou un iso 17q.

Cette phase est caractérisée par une résistance progressive à la chimiothérapie conventionnelle.

Sa durée est plus ou moins longue, en règle elle est de 16 mois.

3- Phase de transformation aiguë :

Elle constitue le mode de terminaison quasi constant de la leucémie myéloïde chronique traitée par chimiothérapie conventionnelle.

Elle survient en moyenne 3 à 5 ans après le diagnostic.

Elle peut succéder à la phase d’accélération ou survenir d’emblée chez un patient en phase chronique.

Les signes cliniques associent de la fièvre, une anorexie, des sueurs nocturnes, des douleurs osseuses et spléniques.

C’est surtout à ce stade que sont observées des localisations tumorales extramédullaires : elles peuvent être ganglionnaires, osseuses, cutanées, pleurales ou neuroméningées.

Ces localisations blastiques peuvent survenir isolément alors même que la moelle et le sang sont dans la phase myélocytaire. Mais ces localisations extramédullaires précèdent en général de peu la transformation médullaire.

La crise blastique désigne la transformation aiguë brutale chez un patient en rémission hématologique.

À l’hémogramme, l’anémie et la thrombopénie sont habituelles.

La leucocytose et le pourcentage de blastes sont très variables.

La leucocytose peut parfois s’élever très brutalement avec des signes de leucostase pulmonaire et (ou) neurologique.

Le myélogramme permet de confirmer le diagnostic de transformation aiguë avec un pourcentage de blastes supérieur à 30 %.

Dans 75 % des cas, il s’agit d’une transformation de type myéloblastique et dans 25 % lymphoblastique, le plus souvent de phénotype B.

L’étude cytogénétique montre souvent des anomalies surajoutées.

Des rémissions peuvent être obtenues avec des chimiothérapies lourdes mais elles sont en général de courte durée.

4- Évolution des malades traités :

Les changements dans la prise en charge thérapeutique des malades atteints de leucémie myéloïde chronique survenus au cours des dernières années ont permis d’augmenter la survie de 5 ans, elle est passée de 20 % à près de 60 %.

L’évolution n’est pas la même selon le traitement proposé.

• L’allogreffe de moelle osseuse est la seule mesure thérapeutique actuelle susceptible de guérir définitivement la leucémie myéloïde chronique.

Lorsqu’elle est proposée, en première phase chronique de la maladie, au cours de la première année du diagnostic à des sujets jeunes ayant dans la fratrie un donneur HLA identique, elle permet d’obtenir un taux de guérison d’environ 70 %.

Après la greffe, le caryotype est normal et les tests moléculaires (Southern Blot, PCR) sont négatifs.

Néanmoins, cette technique ne concerne que le petit nombre de malades ayant un donneur.

• L’hydroxyurée constitue la chimiothérapie conventionnelle de référence.

Prescrite au début à une dose de 30 à 50 mg/kg/j, elle permet d’obtenir rapidement une rémission hématologique (disparition de la splénomégalie et hémogramme normal), en 1 à 4 semaines, parfois plus tardivement (2 à 3 mois).

Ce traitement doit être cependant maintenu en permanence, à une dose variable, pour éviter la rechute hématologique.

Les patients traités par hydroxyurée ont une médiane de survie d’environ 56 mois.

Ce traitement est proposé aux sujets âgés ou aux jeunes en attente de greffe.

• Les interférons a modifient aussi l’évolution.

L’interféron, à la différence de la chimiothérapie classique, entraîne des réponses cytogénétiques que l’on qualifie de complètes, majeures ou minimes selon le pourcentage de cellules Philadelphie positives résiduelles.

L’amélioration de la survie due à l’interféron semble être liée à l’obtention de la réponse cytogénétique.

Les patients qui obtiennent une réponse cytogénétique majeure (moins de 35 % de cellules Ph+) ou complète ont une probabilité de survie significativement améliorée par comparaison avec ceux en échec cytogénétique ou ayant seulement une réponse mineure.

Pour les patients en phase d’accélération de transformation aiguë, les polychimiothérapies sont proposées.

Elles associent en général alcaloïde de la pervenche, anthracycline, cytosine arabinoside.

Les transformations lymphoblastiques sont plus sensibles à ces chimiothérapies.

Ces traitements permettent d’obtenir un retour en phase chronique mais le plus souvent cette phase est de courte durée, en moyenne 6 mois.

Elle doit être mise à profit pour rechercher un donneur.

Des associations chimiothérapiques plus interféron (en particulier la cytosine arabinoside), de nouvelles molécules ou techniques telles que l’autogreffe sont à l’étude ; elles pourraient contribuer à l’amélioration de la survie des patients atteints de leucémie myéloïde chronique.

Pronostic :

Les patients atteints de leucémie myéloïde chronique ne constituent pas une population homogène et la durée de la phase chronique est très variable, en moyenne de 5 ans mais pouvant aller de quelques mois à plus de 10 ans.

Des facteurs pronostiques ont été identifiés ; d’abord utilisés pour prédire la durée de la phase chronique, ils jouent cependant un rôle de plus en plus important dans le choix thérapeutique.

L’évaluation du pronostic peut se faire au moment du diagnostic à partir des données cliniques et hématologiques initiales.

L’évaluation du pronostic peut être plus tardive, en tenant compte de la réponse au traitement.

1- Évaluation initiale du pronostic :

• Le score de Sokal est calculé au diagnostic avant tout traitement.

Il s’agit d’un modèle mathématique prenant en compte l’âge, le nombre de plaquettes, la taille de la rate et le pourcentage de blastes.

Trois groupes de patients ont ainsi été définis : un groupe à faible risque ayant une survie médiane de 60 mois, un groupe à risque intermédiaire ayant une survie médiane de 44 mois et un groupe à risque élevé ayant une survie médiane de 32 mois.

Cette classification est valable pour les patients traités par chimiothérapie conventionnelle.

• Le score de Hasford s’applique plutôt aux patients en phase chronique de leucémie myéloïde et traités par les interférons.

Il permet d’estimer la survie des patients en prenant en compte l’âge, la taille de la rate, le pourcentage de blastes, le taux de plaquettes, le pourcentage des polynucléaires éosinophiles et de basophiles.

Trois groupes de survie ont pu être identifiés : un groupe à bas risque dont la médiane de survie est de 98 mois et la survie à 5 ans de 76 %, un groupe de risque intermédiaire dont la médiane de survie est de 65 mois avec une survie à 5 ans de 55 % et un groupe à risque élevé dont la médiane de survie est de 42 mois et la survie à 5 ans de 25 %.

• Le score de Gratwohl permet d’estimer la survie des patients qui sont proposés pour une allogreffe de moelle osseuse. Le stade de la maladie, le type de greffe phénoou géno-identique, l’âge du patient, le délai par rapport au diagnostic et le sexe du receveur et du donneur vont permettre d’établir une cote et d’estimer la survie de ces patients à 5 ans. Sept cotes ont ainsi été établies de 0 à 6.

Un patient ayant un score égal à 0 aura une probabilité de survie sans maladie à 5 ans de 60 %, de survie globale de 72 % et un risque de décès lié à la toxicité de la greffe de 20 %.

Un patient ayant un score égal à 6 aura une probabilité de survie sans maladie à 5 ans de 16 %, de survie globale de 22 % et un risque de décès lié à la greffe de 73 %.

2- Autres éléments du pronostic :

Les anomalies cytogénétiques associées au chromosome Philadelphie sont classiquement retrouvées chez 70 à 80 % des patients lors de la transformation aiguë, mais de telles anomalies peuvent aussi être présentes dès la phase chronique de la maladie.

Des études ont montré que la présence au diagnostic d’anomalies cytogénétiques additionnelles constitue un facteur pronostique péjoratif pour la survie.

La réponse au traitement par interféron est également un facteur du pronostic.

Ainsi l’obtention d’une réponse hématologique complète dès le 3e mois de traitement est de bon pronostic.

L’interféron augmente la survie des patients surtout en cas de réponse cytogénétique.

Les paramètres prédictifs d’une survie prolongée par interféron a sont l’obtention d’un début de réponse cytogénétique dés le 6e mois et d’une réponse cytogénétique majeure (1 à 34 % de cellules Ph+) dans les 12 premiers mois de traitement. Indépendamment des scores pronostiques, la réponse au traitement, qui est un facteur lié au temps, peut donc aussi être prise en considération pour l’établissement du pronostic.

Au total, le score de Sokal, établi au diagnostic et élaboré pour les patients traités par chimiothérapie conventionnelle, reste assez utilisé pour permettre d’orienter le choix thérapeutique initial ; par exemple décider une allogreffe si le score est élevé, ou débuter un traitement par interféron s’il est faible.

Pour les patients traités par interféron, le score de Hasford a l’avantage d’estimer la survie des patients traités par interféron.

Le score de Gratwohl pourra être utilisé chez les patients pour qui une allogreffe de moelle osseuse est proposée; il permet de prédire la survie mais donne aussi des indications sur les risques que fait courir la greffe en prenant en compte ses paramètres spécifiques.

Enfin, pour les patients traités par interféron, la sensibilité au traitement est aussi un élément majeur à prendre en considération, permettant de décider la poursuite ou non du traitement.

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