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Lymphomes malins non hodgkiniens de l'enfant :

classifications anatomopathologiques, présentations cliniques et traitements

  1. Anatomopathologie, immunologie et cytogénétique
  2. Présentations cliniques
  3. Bilan préthérapeutique
  4. Traitement
  5. Conclusion

 

Le lymphome non hodgkinien est actuellement placé en 5e position dans l’ordre d’incidence des cancers. Il est un des rares dont l’incidence augmente régulièrement depuis plusieurs décennies dans le monde.
Si des progrès thérapeutiques ont permis une évolution favorable dans 1 cas sur 2, le problème du lymphome demeure préoccupant d’autant que son étiologie est loin d’être cernée. En effet, de nombreux facteurs ont été étudiés qui peuvent agir de façon concomitante :
ils peuvent être génétiques, liés à l’immunodépression, aux virus, aux toxiques de l’environnement, qu’ils soient professionnels ou non. Nous rapportons ici les résultats des différents travaux évaluant ces facteurs après avoir fait le point sur les données épidémiologiques actuelles du lymphome non hodgkinien.

Résumé Les lymphomes malins non hodgkiniens de l'enfant se distinguent de ceux de l'adulte par :

- leur aspect histologique toujours diffus et de haut grade de malignité ; - leur présentation clinique habituellement extraganglionnaire ; - leur agressivité évolutive avec une croissance tumorale très rapide et une dissémination précoce régionale et à distance, en particulier dans la moelle osseuse et le système nerveux central.

Classification des lymphomes B (fréquence par rapport à l’ensemble des lymphomes)

Néoplasies de précurseurs lymphocytaires B
Lymphome/leucémie lymphoblastique B

Néoplasies lymphocytaires B matures
• Leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytique (6,7%)
• Leucémie prolymphocytaire B
•Lymphome lymphoplasmocytique/macroglobulinémie de Waldenström
•Lymphome à cellules du manteau (6%)
•Lymphome folliculaire (22%)
•Lymphome de la zone marginale ganglionnaire
•Lymphome de la zone marginale extranodal (lymphome de type MALT) (7,6%)
•Lymphome de la zone marginale splénique ( lymphocytes villeux)
• Leucémie à tricholeucocytes
•Myélome plasmocytaire/plasmocytome
•Lymphome diffus à grandes cellules B (30,6%)
–lymphome à grandes cellules B du médiastin
–lymphome B intravasculaire
–lymphome des séreuses
•Lymphome/leucémie de Burkitt

Phénotype des cellules tumorales des principales variétés de lymphome à petites cellules

Le nombre d'anticorps utilisables et le nombre de clusters de différenciation des antigènes leucocytaires augmentent régulièrement. Schématiquement :

  1.  les lymphocytes B sont caractérisés par des antigènes de différenciation B (CD 19, CD20, CD21, CD22), d'autres antigènes B étant restreints à certains stades de différenciation (CD10 ou calla, CD23), et par la présence d'immunoglobulines de surface ou cytoplasmiques (chaînes lourdes et chaînes légères). Les lymphocytes T sont identifiés par des antigènes de différenciation T (CD2, CD3, CD5, CD7), d'autres antigènes étant restreints à un certain stade de maturation (CD1 = corticothymocyte) ou liés à une différenciation fonctionnelle (CD4 = auxiliaire, CD8 = cytotoxique ou suppresseur) ;
  2.  antigènes d'activation :  l'antigène de la chaîne alpha du récepteur de l'interleukine 2 (CD25) exprimé par des cellules T activées, ou l'antigène CD30 reconnu par l'anticorps Ki1 (Berh2) exprimé par les cellules activées dy lymphome anaplasique à grandes cellules et également de la maladie de Hodgkin.

 

  • * expression hétérogène et de faible intensité ;
  • –/+ : le plus souvent négatif, parfois positif ;
  • +/– : le plus souvent positif, parfois négatif ; CD20 (cluster
    of differentiation 20) : antigène exprimé par la majorité des lymphocytes B matures normaux, absent des plasmocytes;
  • CD5: marqueur
    lymphocytaire T exprimé par de rares lymphocytes B normaux ;
  • CD23, IgD (immunoglobuline d) : antigènes exprimés par une sous-population de
    lymphocytes B, notamment du manteau des follicules ;
  • cycline D1 : protéine exprimée par les lymphomes du manteau en raison de la translocation t
    (11/14) ;
  • CD10, bcl-6 : antigènes exprimés par les cellules lymphoïdes B centrofolliculaires normales. Bcl-2 : protéine exprimée par la majorité des
    lymphocytes B normaux non centrofolliculaires et dans les lymphomes folliculaires en raison de la translocation t (14/18) ;
  • cIg : immunoglobuline intracytoplasmique, témoin de la différenciation plasmocytaire de la tumeur ;
  • LLC-B : leucémie lymphoïde chronique B;
  • MALT: lymphome de type MALT (mucosal associated lymphoid tissue).

1- Anatomopathologie, immunologie et cytogénétique

Différentes classifications anatomopathologiques: chez l'enfant, les lymphomes ont toujours une architecture diffuse et sont dits de haut grade de malignité. Ainsi les types histologiques sont moins nombreux que chez l'adulte. On ne rencontre que trois grands types histologiques : les lymphomes de Burkitt, les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes à grandes cellules.

Méthodes d'immunophénotypage : permettant d'une part de différencier les lignées lymphoïdes et les stades de maturation des cellules, d'autre part, de classer les différents antigènes présents à la surface des cellules dans des « clusters » de différenciation (CD). Les techniques ont d'abord été mises au point sur des cellules vivantes colorées en suspension par immunofluorescence et l'observation effectuée au microscope à fluorescence ou en cytométrie de flux. La détection des antigènes ou des immunoglobulines de surface ou intracytoplasmiques est également possible sur des coupes congelées ou sur des frottis de cellules obtenus par cytocentrifugation (technique d'immunoperoxydase ou d'immunophosphatase alcaline : APAAP). Sur des coupes en paraffine, seuls certains anticorps sont utilisables. Ainsi, bien que les techniques sur coupes en paraffine se soient bien améliorées, il est toujours préférable de faire l'immunophénotypage sur des cellules fraîches ou des coupes congelées, éventuellement sur des frottis cellulaires non fixés.

Lymphomes de Burkitt

Ils représentent environ 60 % des cas. Dans la première classification de Kiel, ils étaient inclus dans les lymphomes lymphoblastiques, mais en sont maintenant exclus. Dans la classification de Rappaport ils s'appellent lymphomes « indifférenciés » et dans la formulation internationale « lymphomes à petites cellules non clivées ». Les caractéristiques sont les suivantes : la prolifération est d'architecture diffuse, les cellules sont non cohésives, de taille moyenne, le cytoplasme est peu abondant, très basophile, souvent vacuolé, le noyau est rond, contenant plusieurs nucléoles et la chromatine réticulée. Les mitoses sont nombreuses. La présence de nombreux macrophages dispersés dans la prolifération donne un aspect dit en « ciel étoilé » qui n'est ni constant, ni pathognomonique. Parfois l'aspect est hétérogène à cause de la variabilité de la taille et de la forme du noyau et ces formes ont été appelées de « type Burkitt », Burkitt like, Burkitt variant ou Burkitt atypique. L'expérience clinique indique qu'il n'y a pas lieu de distinguer les formes typique et atypique. L'immunohistochimie sur coupes en paraffine montre la positivité des marqueurs B : L26, CD79a, DBB42.

Ce sont des lymphomes à cellules B matures monoclonales exprimant des immunoglobulines de surface avec présence d'une des deux chaînes légères, soit kappa, soit lambda.

Le lymphome de Burkitt est caractérisé par une translocation t (8 ;14) (q24 ;q32) ou une de ses variantes t (2 ;8) (p12 ;q24) ou t (8 ;22) (q24 ;q11). Dans la translocation t (8 ;14), le point de cassure concerne le gène c-myc sur le chromosome 8 et le gène des chaînes lourdes des immunoglobulines sur le chromosome 14. Ainsi, c-myc est mis au contact du gène des chaînes lourdes des immunoglobulines. Dans les translocations variantes, le gène c-myc reste sur le chromosome 8, mais le gène de la chaîne légère des immunoglobulines (kappa sur le chromosome 2 ou lambda sur le chromosome 22) est transloqué près de c-myc.

Traitement des lymphomes de Burkitt

Le cyclophosphamide (Endoxan Asta®), le méthotrexate à doses intermédiaires ou élevées, la cytosine arabinoside, la vincristine, sont les drogues de base dans les lymphomes de Burkitt. La doxorubicine, la prednisone et l'étoposide (VP16) sont également efficaces. Les drogues sont administrées dans des combinaisons variées mais en cures courtes discontinues.

Depuis 1981, la Société française d'oncologie pédiatrique a développé des protocoles, dits LMB, pour les lymphomes de Burkitt et les leucémies L3 de l'enfant. Le schéma général est le suivant :

  1. préphase par une cure avec petites doses de vincristine-cyclophosphamide entraînant en général une bonne réduction tumorale et permettant de traiter des problèmes métaboliques ou associés en dehors d'un contexte d'aplasie ;
  2. induction par deux cures de chimiothérapie intensive, dites COPADM, comportant du cyclophosphamide à doses élevées fractionnées et du méthotrexate à haute dose ; - consolidation avec deux cures comportant de la cytarabine en perfusion continue ;
  3. prophylaxie neuroméningée par du méthotrexate à haute dose par voie générale et par voie intrathécale ;
  4. entretien avec les mêmes drogues que précédemment et dont la durée a varié au cours des études.

Plusieurs études se sont succédées (LMB 1981, 1984 et 1986). Elles ont permis d'améliorer considérablement la survie des lymphomes étendus, de diminuer la durée du traitement de 12 à quelques mois, de diminuer la toxicité, et en particulier le taux de décès toxiques, parallèlement à l'accroissement de l'expérience des investigateurs, et de dégager de nouveaux facteurs pronostiques .

Dans l'étude LMB 89 actuelle, les patients sont classés en trois groupes pronostiques recevant des traitements d'intensité progressive.

- Dans le groupe A (formes très localisées et réséquées, moins de 10 % des cas) les patients ne reçoivent que deux cures de chimiothérapie et ont un taux de survie proche de 100 %. - Dans le groupe B regroupant tous les autres lymphomes sans atteinte neuroméningée (66 % des cas), le traitement comporte cinq cures de chimiothérapie et dure 4 mois. Le taux de guérison est de l'ordre de 90 %. - Dans le groupe C regroupant les formes avec atteinte neuroméningée initiale, les leucémies L3 et les quelques formes du groupe B n'ayant pas répondu à la première semaine de traitement, le traitement dure 7 mois. Il comporte huit cures de chimiothérapie avec de plus fortes doses de méthotrexate et de hautes doses d'aracytine en association avec du VP16 de façon à intensifier le traitement neuroméningé. Dans ce groupe jusqu'alors de plus mauvais pronostic, le taux de guérison est autour de 88 %.

Les études allemandes avec le protocole BFM ont suivi une évolution assez proche permettant d'obtenir des taux de guérison autour de 80 % tous stades confondus .

D'autres groupes nationaux ou d'autres centres avec des traitements assez voisins ont également fait des progrès thérapeutiques importants avec des taux de guérison entre 50 et 80 %.

 

Lymphomes lymphoblastiques

Ils représentent environ 25 % des cas. La prolifération est caractérisée par une architecture diffuse, des cellules de taille moyenne, un cytoplasme peu abondant et pâle, un noyau convoluté ou non, à la chromatine finement dispersée et contenant un seul petit nucléole. L'aspect morphologique est identique à celui des leucémies aiguës lymphoblastiques L1 ou L2.

Dans la majorité des cas, les cellules sont des cellules T reconnues par des anticorps CD1 à CD8. Dans un petit nombre de cas, il s'agit de cellules immatures, mais déjà engagées dans la lignée B, appelées autrefois « ni T ni B » et maintenant « B-précurseurs » : les immunoglobulines de surface sont absentes, en revanche les immunoglobulines intracytoplasmique sont parfois présentes.

Dans le cas des lymphomes T, l'immunohistochimie sur coupes en paraffine montre la positivité des marqueurs T : CD3, UCHL1 et dans celui des lymphomes B-précurseurs des marqueurs de la lignée B : L26, CD79a.

Dans les lymphomes lymphoblastiques, il n'a pas été trouvé d'anomalie chromosomique spécifique. Cependant dans un certain nombre de cas, il existe des anomalies ou des translocations intéressant la région q11 du chromosome 14 ou la région q32 du chromosome 7, où sont localisés les gènes des récepteurs alpha et bêta des cellules T.

  1. Traitement des lymphomes lymphoblastiques : l'approche thérapeutique actuelle comporte un traitement intensif analogue à celui des leucémies à haut risque. deux protocoles ont été le plus souvent utilisés avec des résultats comparables :
  2. le protocole LSA2 L2 initialement décrit par Wollner, modifié éventuellement par l'adjonction d'une irradiation encéphalique ou de méthotrexate à hautes doses pour améliorer la prophylaxie neuroméningée  ; le protocole BFM initialement décrit par Riehm en Allemagne .

avec ces deux types de protocoles les taux de guérison sont entre 70 et 80 % selon le stade.

Lymphomes à grandes cellules : 15 % des cas. Ce groupe est hétérogène et doit être subdivisé.

Lymphomes centroblastiques : l'architecture est diffuse, les cellules sont de grande taille, clivées ou non, le noyau est vésiculaire et comporte un nucléole distinct souvent adhérent à la membrane nucléaire. Ces lymphomes sont des lymphomes B avec immunomarquage positif par L26, CD79a, DBB42.

Lymphomes T pléiomorphes périphériques à cellules moyennes et grandes : sont rares chez l'enfant.

Lymphomes anaplasiques à grandes cellules ou  histiocytoses malignes ils ont été récemment redécrits à l'occasion de leur caractérisation par la positivité avec l'anticorps Ki1 (CD30). L'infiltration des ganglions a un aspect particulier : infiltration des sinus sous-capsulaires. Les cellules tumorales sont volumineuses avec un cytoplasme abondant et clair. Le noyau est irrégulier et clair contenant de volumineux nucléoles. Les mitoses sont nombreuses. Un aspect d'érythrophagocytose est fréquemment observé. Les études immunohistochimiques sur coupes en paraffine montrent une positivité avec BerH2 (CD30) et souvent avec EMA (epithelium membrane antigen). Dans la majorité des cas la prolifération est de type T avec positivité de CD3.

Les translocations intéressant la région 5p23, en particulier la t (2 ;5) (p23 ;q35), apparaissent comme spécifiques. Le transcrit de fusion a été identifié permettant de rechercher la translocation par PCR (polymerase chain reaction).

2- Présentations cliniques

Les lymphomes sont rares avant l'âge de 2 ans. L'âge moyen est de 8 ans, les garçons sont plus touchés que les filles, en particulier dans les lymphomes de Burkitt. Les localisations primitives sont habituellement extraganglionnaires, plus fréquemment abdominale et thoracique. Les modes de révélation et la sémiologie clinique dépendent de la localisation initiale. Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules ont certaines particularités cliniques.

Lymphomes abdominaux : 45 % des cas. Ces lymphomes sont toujours à cellules B et habituellement de type Burkitt, parfois de type centroblastique. Ils prennent naissance soit au niveau des plaques de Peyer, soit au niveau des ganglions mésentériques et s'étendent rapidement aux structures de voisinage avec apparition d'une ascite.

Il est très rare que la tumeur soit révélée précocement par une invagination intestinale aiguë non réductible qui permet de découvrir une tumeur de petite taille résécable sans sacrifice intestinal important. Habituellement, c'est l'augmentation de volume de l'abdomen qui attire l'attention chez un enfant se plaignant de fatigue, de douleurs abdominales, éventuellement de vomissements ou de troubles de transit, et révèle une ou plusieurs masses abdominales. L'échographie montre une tumeur intrapéritonéale à type d'épaississement d'une anse digestive, souvent associée à des masses mésentériques ou à une infiltration mésentérique diffuse, à une ascite, et à d'autres localisations viscérales (foie, ovaires, reins, pancréas, ganglions lomboaortiques). En dehors d'un contexte d'urgence, la laparotomie doit être évitée en recherchant des cellules tumorales sur un frottis cytologique d'un liquide d'ascite ou pleural ou d'un myélogramme, sur la biopsie d'une autre masse tumorale superficielle ou sur une biopsie transpariétable à l'aiguille fine de la tumeur abdominale. Si une laparotomie doit être faite, il faut se contenter de prélèvements biopsiques, ne pas chercher à faire l'exérèse de la tumeur qui est souvent très infiltrante car cela nécessiterait un sacrifice viscéral inutile, et ne pas faire de bilan d'extension tumorale à ventre ouvert.

Lymphomes thoraciques:  25 % des cas. En dehors de cas exceptionnels (lymphomes diffus à grandes cellules B avec sclérose, lymphomes de Burkitt), ces lymphomes sont à point de départ thymique et de type lymphoblastique à cellules T. Ils sont révélés par des signes de compression médiastinale (dyspnée, toux, syndrome cave supérieur) ou par des adénopathies cervicales ou axillaires ; parfois la symptomatologie initiale est un syndrome asphyxique aigu. La radiographie du thorax visualise la masse médiastinale antérosupérieure et montre l'extension tumorale intrathoracique : rétrécissement trachéal, adénopathies médiastinales moyennes, épanchement pleural, épanchement péricardique. Le risque de décompensation respiratoire brutale est réel, en particulier lors des changements de position ou lors d'une anesthésie générale qui est contre-indiquée. Le diagnostic doit être fait très rapidement, le plus souvent par cytologie d'un épanchement pleural, d'un myélogramme ou d'un ganglion périphérique, plus rarement par la biopsie d'un ganglion de voisinage ou la biopsie de la tumeur elle-même par voie transpariétale à l'aiguille fine ou par médiastinoscopie.

Lymphomes ORL: 15 % des cas. ces lymphomes prennent habituellement naissance au niveau de l'anneau de Waldeyer (cavum, amygdale), plus rarement au niveau des maxillaires . Les signes révélateurs sont parfois en rapport avec ces localisations, mais c'est plus souvent l'apparition d'un ganglion cervical satellite ou d'une tuméfaction qui inquiète. L'atteinte des maxillaires peut être simultanément supérieure ou inférieure et uni- ou bilatérale. La tuméfaction s'accompagne d'un aspect caractéristique de déchaussement des dents. Bien qu'il s'agisse plus volontiers de lymphomes de Burkitt, n'importe quel type de lymphome peut se voir, nécessitant un diagnostic sur une biopsie initiale de bonne qualité sans oublier l'immunophénotypage.

Lymphomes ganglionnaires périphériques:  10 % des cas. N'importe quel territoire ganglionnaire peut être atteint et n'importe quel type histo-immunologique de lymphome peut se voir.

Autres localisations

  1. Les lymphomes osseux sont habituellement révélés par des douleurs osseuses et peuvent être isolés, multifocaux ou diffus. n'importe quel type de lymphome peut être rencontré. Les lymphomes diffus s'accompagnent parfois d'une hypercalcémie et sont plus volontiers des lymphomes lymphoblastiques pré-B .
  2. Le lymphome cutané et/ou sous-cutané siège plus volontiers au niveau de la tête, en particulier du cuir chevelu chez le tout jeune enfant. Il s'agit alors généralement de lymphome lymphoblastique pré-B .
  3. L'atteinte lymphomateuse rénale primitive est trompeuse, faisant croire à un néphroblastome si elle est nodulaire et unique, le diagnostic est alors rectifié à l'intervention. L'atteinte peut être bilatérale, plus volontiers diffuse et pouvant alors s'accompagner d'un certain degré d'insuffisance rénale, ce qui est inhabituel dans un néphroblastome
  4. D'autres localisations ont été observées au niveau d'un sein, d'une paupière, de l'orbite, de la thyroïde, d'une paroi, de l'espace intrarachidien ou du cerveau. Là encore, n'importe quel type histo-immunologique peut se voir.

Localisations multiples et extension tumorale

L'extension du lymphome se fait locorégionalement, par voie lymphatique et par voie hématogène. Mais parfois elle semble n'obéir à aucune règle, pouvant faire penser que plusieurs tumeurs se sont développées en même temps dans des localisations différentes.

Des localisations intrascrotales à type d'infiltration testiculaire, parfois paratesticulaire, sont à rechercher chez le garçon. Ce sont habituellement des localisations secondaires, mais quelques tumeurs primitives ont été observées. L'extension médullaire et/ou neuroméningée peut exister au diagnostic et est un mode fréquent de rechute. L'envahissement médullaire peut être annoncé par des douleurs osseuses, mais est souvent une découverte d'examen systématique. De façon arbitraire, la frontière entre lymphome avec envahissement médullaire et leucémie et fixée à 25 % de blastes dans la moelle. L'extension neuroméningée, jusqu'à maintenant de mauvais pronostic, peut être diagnostiquée soit sur la présence de cellules blastiques dans le liquide céphalorachidien, soit par l'atteinte d'une ou plusieurs paires crâniennes, soit par une atteinte radiculaire, soit par une compression médullaire. Ces symptômes peuvent être diversement associés.

Particularités des lymphomes anaplasiques à grandes cellules

Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules ont certaines particularités cliniques:

- fréquence de la fièvre ; - quasi-constance de l'atteinte ganglionnaire qui, parfois et de façon caractéristique, est douloureuse ; - fréquence des signes cutanés, soit sous forme de lésions maculaires uniques ou multiples, soit sous forme de placards inflammatoires en regard de ganglions tumoraux.

3- Bilan préthérapeutique

En raison de la croissance tumorale et de la dissémination très rapide de ces lymphomes, ceux-ci doivent être considérés comme des urgences diagnostiques et thérapeutiques. Il convient donc de procéder rapidement et parallèlement à la mise en oeuvre des moyens nécessaires pour :

- affirmer le diagnostic et préciser le type du lymphome ; - déterminer le stade par le bilan d'extension ; - faire le bilan général et prendre en charge les complications immédiates éventuelles.

Diagnostic positif

Dans le cas des lymphomes abdominaux et médiastinaux étendus, le diagnostic peut être fait sur la cytologie d'un épanchement ou d'un envahissement médullaire. Les cellules tumorales sont alors souvent suffisamment nombreuses pour permettre un immunophénotypage et une étude cytogénétique. Sinon dans les autres localisations, le diagnostic est fait soit par biopsie transpariétale à l'aiguille fine, soit par biopsie chirurgicale de la lésion tumorale. Pour que l'examen soit correct, il convient de ne pas fixer l'ensemble du prélèvement, mais de faire également une empreinte pour étude cytologique des cellules, s'assurer qu'un fragment tumoral est congelé pour étude immunologique et qu'un autre fragment est envoyé pour étude cytogénétique. Si le prélèvement est suffisant on peut envisager un immunophénotypage sur cellules en suspension. Pour que tout cela soit réalisé dans de bonnes conditions, il est préférable que l'ensemble du fragment tumoral soit envoyé non fixé à l'anatomopathologiste, et c'est lui qui fera les empreintes et coupera les fragments à envoyer dans des différents laboratoires.

Bilan d'extension et stades

La classification la plus utilisée chez l'enfant est celle de Murphy qui est résumée dans le tableau I. Les stades étendus sont les plus fréquents, représentant plus de trois quarts des cas. Les examens nécessaires pour faire le bilan d'extension sont peu nombreux et peuvent être faits rapidement. Ce bilan doit être d'autant plus complet que la tumeur paraît très localisée. L'échographie abdominale est un examen essentiel du bilan initial et de la surveillance. Elle nécessite néanmoins d'être faite par un échographiste entraîné. La tomodensitométrie a, en revanche, peu d'indication initiale : bilan local d'un lymphome ORL, bilan d'un lymphome stade I ou II abdominal pour confirmation du stade localisé, ou repérage avant biopsie à l'aiguille. En revanche, les indications sont plus larges lors du bilan de rémission (lymphomes ORL et médiastinaux, masse résiduelle abdominale).

Bilan général et métabolique

Un certain nombre de problèmes directement ou indirectement liés à la tumeur peuvent exister au diagnostic. Il convient de les repérer, les évaluer et les prendre en charge de façon adaptée, car ils peuvent mettre en jeu le pronostic vital : par exemple, asphyxie aiguë par un lymphome médiastinal ou ORL, complications chirurgicales d'un lymphome abdominal, hypercalcémie, insuffisance rénale. Dans ce dernier cas, le mécanisme doit en être précisé (compression pelvienne des voies excrétrices par la tumeur, infiltration rénale tumorale, néphropathie uratique) pour adapter la thérapeutique (pose transcutanée de sondes de pyélostomie, diurèse forcée par furosémide, alcalinisation des urines, hémodialyse). Un « syndrome de lyse tumorale » (hyperuricémie, hyperkaliémie, hyperphosphorémie et hypocalcémie secondaire) peut exister spontanément au diagnostic, lié à l'importance de la croissance tumorale avec un taux de renouvellement cellulaire très important, mais sera provoqué par la chimiothérapie. Il doit être prévenu par des mesures préventives simples, à commencer avant le début du traitement antitumoral et à poursuivre pendant toute la phase de fonte tumorale : hyperdiurèse, au besoin aidée par furosémide, grâce à une hyperhydratation d'au moins 3 L/m2 ; uricolytique : allopurinol (10 mg/kg/j) ou plutôt urate oxydase (Uricozyme® : 1 à 2 ampoules/20 kg/j, à adapter au taux d'uricémie et à augmenter si nécessaire) ; alcalinisation des urines par soluté bicarbonate IV ou per os au moins au début, de façon à obtenir un pH urinaire = 7 ; suppression complète ou partielle d'apports d'ions K+ ; supplémentation calcique en cas d'hypocalcémie symptomatique, mais à ne pas associer à un soluté bicarbonaté. La surveillance de la diurèse et des électrolytes doit être extrêmement précise lors des premiers jours pour corriger toute anomalie qui peut éventuellement survenir, parfois très brutalement.

A l'arrivée donc, et pendant les premiers jours du traitement, un enfant porteur d'un lymphome est fragile et est exposé à de nombreux problèmes complexes et intriqués qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital. La prise en charge de tels patients ne peut se faire que dans des centres spécialisés. Ultérieurement, l'enfant sera exposé aux complications de la chimiothérapie, mais une fois la phase d'induction terminée, l'enfant pourra retourner à son domicile et même reprendre sa scolarité.

4- Traitement Jusque dans les années 1970, les lymphomes de l'enfant avaient un pronostic catastrophique, seulement la moitié des tumeurs localisées étaient guéries par chirurgie et radiothérapie [8]. La majorité des enfants mouraient en quelques semaines, soit de progression tumorale, soit de progression médullaire ou neuroméningée. Depuis les progrès thérapeutiques ont été considérables.

Méthodes

1-Chirurgie

Elle n'a plus d'indication dans le traitement des lymphomes. Sa place est limitée à :

- la biopsie-exérèse d'une tumeur très localisée qui bénéficiera ultérieurement d'un traitement peu intensif ; - l'exérèse d'une masse résiduelle lors d'un bilan de rémission pour faire la part entre une tumeur nécrosée et un résidu tumoral viable ; - au traitement d'une complication chirurgicale abdominale [12].

2- Radiothérapie

Bien que le lymphome soit une tumeur radiosensible et radiocurable, la radiothérapie n'a plus sa place dans le traitement, car il s'agit d'une thérapeutique locale dans une maladie potentiellement ou effectivement généralisée, et qui ajoute de la toxicité immédiate et à long terme au traitement. En France, la radiothérapie a été rapidement abandonnée pendant les années 1970. Aux Etats-Unis, des études randomisées dont certaines récentes, ont montré que la radiothérapie n'améliore pas les résultats de la chimiothérapie. Il reste peut-être de très rares indications de la radiothérapie : irradiation d'une masse résiduelle médiastinale, irradiation du système nerveux central en cas d'atteinte méningée initiale.

3- Chimiothérapie

La chimiothérapie est le seul traitement du lymphome non hodgkinien de l'enfant, qui doit être considéré comme une maladie systémique même en présence d'une maladie apparemment localisée. C'est une tumeur chimiosensible et chimiocurable.

Au début des années 1980, les conclusions des protocoles faits jusqu'alors étaient les suivantes :

- la rémission complète pouvait être obtenue chez 80 à 85 % des enfants ; - les taux de guérison étaient améliorés, mais restaient décevants dans les stades avancés, entre 30 et 50 % ; - malgré une prophylaxie neuroméningée par des injections intrarachidiennes souvent accompagnées d'une irradiation crânienne, le taux de rechute neuroméningée était élevé (10 à 20 %) ; - le traitement était identique quel que fût le type du lymphome, mais les résultats obtenus étaient différents selon qu'il s'agissait de lymphomes à cellules B ou de lymphomes à cellules T. Il apparaissait clairement que les lymphomes à cellules B devaient être traités par des chimiothérapies intensives en cures courtes discontinues telles que le COPAD [15] ou le COMP [1], tandis que les lymphomes à cellules T devaient être traités selon des protocoles de leucémie, c'est-à-dire des chimiothérapies semi-continues et prolongées telles que le protocole LSA2L2 de Wollner [1] ou le protocole BFM des Allemands ; - les délais de rechute étaient différents selon qu'il s'agissait de lymphome de Burkitt (rechute précoce toujours dans la première année) ou de lymphome lymphoblastique ou à grandes cellules (rechutes pouvant survenir jusqu'à 5 ans) ; - les études de phase II ont montré l'efficacité du méthotrexate à haute dose, non seulement sur les localisations systémiques, mais aussi et surtout sur les atteintes neuroméningées .

3- Les modalités thérapeutiques actuelles des lymphomes malins non hodgkiniens découlent de ces conclusions.

Traitement des lymphomes B non Burkitt

Il s'agit essentiellement des lymphomes à grandes cellules B de type centroblastique. Actuellement en France ces lymphomes sont traités dans les mêmes protocoles que les lymphomes de Burkitt avec des taux de guérison équivalents. La seule différence avec ces derniers est la possibilité de rechute tardive.

Traitement des lymphomes anaplasiques à grandes cellules

Les meilleures modalités de traitement de ces lymphomes ne sont pas certaines : faut-il faire des traitements de « type lymphome B » (traitement court avec des cures discontinues) ou de « type T » (traitement semi-continu et prolongé) ?

En général les taux de guérison sont de l'ordre de 70-80 %, même si le taux de rechute est de l'ordre de 30-50 % : il est en effet assez particulier à ce type de lymphome que l'on puisse guérir un certain nombre de rechutes par chimiothérapie « conventionnelle » .

Indications des chimiothérapies lourdes avec greffe de cellules hématopoïétiques

Compte tenu des taux de guérison actuellement élevés, il n'y a pas d'indication à faire des chimiothérapies lourdes suivies d'une greffe de moelle osseuse, ou maintenant de cellules souches périphériques, chez des patients en première rémission. Les indications sont devenues très rares et sont les suivantes : les premières rémissions partielles et les rechutes ayant répondu à un traitement de deuxième ligne .

5- Conclusion

Les progrès thérapeutiques dans les lymphomes non hodgkiniens de l'enfant ont été considérables pendant les dernières années puisque les taux de guérison sont actuellement de 70 à 90 %. Les progrès à réaliser sont de plusieurs ordres :

- trouver d'autres facteurs pronostiques qui permettraient de diminuer l'intensité du traitement des formes les plus favorables et d'augmenter précocement celle des formes les plus agressives ; - prévenir certaines complications, notamment la stérilité chez le garçon. La prochaine étude LMB qui sera une étude internationale (française, anglaise et américaine) étudiera entre autres la possibilité de diminuer la dose de cyclophosphamide pour diminuer cette complication ; - diminuer la morbidité infectieuse des protocoles les plus agressifs, peut-être notamment grâce aux facteurs de croissance hématopoïétiques. Une étude est en cours pour évaluer l'intérêt du G-CSF dans le traitement des lymphomes de l'enfant ; - tous les progrès passés et à venir tiennent au fait que les enfants ont été et seront encore traités dans des centres spécialisés et dans le cadre de protocoles prospectifs multicentriques.

 

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