Antipaludéens de synthèse en Rhumatologie et dermatologie

Les antipaludéens (ou antimalariques) utilisés en dermatologie sont des dérivés de synthèse ou d’hémisynthèse de la quinine.
La quinine est le principal alcaloïde, extrait de l’écorce d’un arbuste sudaméricain, le quinquina (du genre cinchona).
Les vertus thérapeutiques du quinquina sont connues depuis longtemps puisqu’elles sont mentionnées pour la première fois dans un ouvrage religieux publié en 1639.
Les principes actifs du quinquina ne seront isolés qu’après un siècle et demi d’utilisation, sous forme de poudre, d’extrait ou d’infusion.

Au cours du XXe siècle que les antipaludéens de synthèse (APS) proprement dits sont mis au point, parallèlement à la première guerre mondiale, fruits de recherches allemandes pour pallier la pénurie de quinine engendrée par le conflit.

Ainsi, ont été mis au point des amino-8 quinoléines, puis de la mépacrine et plus tardivement des amino-4 quinoléines.

D’abord utilisées pour lutter contre le paludisme, ces molécules ont ensuite montré une efficacité thérapeutique dans des affections variées, en particulier dans le lupus érythémateux suite aux travaux de Page en 1951.

Pharmacologie :
A - STRUCTURE :
La famille des antipaludéens regroupe la quinine et ses analogues de synthèse (APS) ; ils ont en commun un noyau quinoléine.
Les APS comprennent :
– les amino-8 quinoléines (primaquine, non disponible en France) ;
– la mépacrine (ou quinacrine) qui a été retirée du marché du fait d’un spectre antipaludéen incomplet et de l’importance de ses effets secondaires ;
– les amino-4 quinoléines, les plus utilisés étant :
– la chloroquine, synthétisée à partir de la mépacrine et commercialisée en France sous forme de sulfate (CH) : Nivaquinet qui a une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement du lupus et la prévention des lucites ;
– l’hydroxychloroquine, dérivée de la chloroquine par bêtahydroxylation et commercialisée sous forme de sulfate (HCH) : Plaquenilt qui a l’AMM pour les mêmes indications que la Nivaquinet ;
– l’amodiaquine, disponible sous forme de chlorhydrate : Flavoquinet qui n’a pas d’AMM en dermatologie.

B - PHARMACOCINÉTIQUE :
Les caractéristiques des antimalariques sont comparables pour la plupart des molécules de la famille.
Hydrosolubles, leur absorption digestive est rapide et excellente mais peut tout de même être perturbée par une malnutrition sévère. Un pic sérique est obtenu en 8 à 12 heures.
Dans le sang, 55 % du médicament est lié aux protéines plasmatiques.
-- Les APS s’accumulent considérablement dans certains tissus : muscle, foie, cerveau, rate, surrénales, rein, hypophyse, poumon, peau (épiderme, derme et mélanocytes) et tissus mélanisés (choroïde, iris, cornée, rétine).
-- Leur affinité pour la mélanine explique, chez le non-albinos, des concentrations épidermiques cinq fois supérieures à celles du derme, et des concentrations dans la choroïde plusieurs milliers de fois supérieures aux taux circulants.
-- Par ailleurs, les taux enregistrés au niveau du tissu adipeux, de l’os et des tendons sont inférieurs aux taux plasmatiques.
Concernant la faible distribution graisseuse, il faut donc adapter les posologies en fonction du poids corporel idéal et non pas absolu.
Les concentrations sériques sont proportionnelles aux concentrations viscérales.
-- À posologie quotidienne constante, les taux sériques augmentent très rapidement la première semaine puis plus lentement pour s’équilibrer avec l’élimination et atteindre un taux constant après 4 à 6 semaines de traitement.
-- Les APS passent la barrière placentaire et dans le lait maternel.
-- L’élimination est lente, essentiellement rénale: la chloroquine est excrétée dans les urines à 75 % sous forme inchangée et à 25 % sous forme d’un métabolite.
-- L’hydroxychloroquine se distingue par un métabolisme hépatique préalable à l’élimination rénale.
-- La demi-vie de ces molécules est variable et dose-dépendante.
-- Le stockage tissulaire important explique la présence de taux détectables d’APS dans les organes, le sérum ou les urines jusqu’à 1 an après l’arrêt du médicament.

Effets biologiques des antipaludéens de synthèse et mécanismes d’action : En dehors du paludisme, les mécanismes d’action des APS restent mal connus.
Ils seraient liés à des actions variées et synergiques décrites ci-dessous.

A - ACTION ANTI-INFLAMMATOIRE :
L’effet anti-inflammatoire des APS est lié à une inhibition du chimiotactisme et de la phagocytose des polynucléaires, des macrophages et des monocytes d’une part.
D’autre part, les APS exercent une action inhibitrice sur des enzymes protéolytiques et sur la synthèse des prostaglandines impliquées dans l’inflammation.
Ils entraînent également une stabilisation des membranes lysosomiales (avec retard de libération de leurs enzymes protéolytiques) du fait de leur accumulation à l’intérieur des lysosomes.
Ils exercent par ailleurs in vitro un effet antagoniste des effets de l’histamine et de la sérotonine.

B - ACTION IMMUNOSUPPRESSIVE : Les APS entraînent une inhibition de la formation des cellules LE, des anticorps antinucléaires, du facteur rhumatoïde et une dissociation des complexes immuns circulants.
Ils interfèrent dans la réaction antigène-anticorps, dépendante du complément.
Ces différents phénomènes seraient probablement liés à la diminution de production des cytokines macrophagiques et monocytaires, ainsi qu’à l’inhibition de la transformation lymphoblastique des lymphocytes sous l’influence de mutagène non spécifique.
En outre, l’effet des APS sur les maladies auto-immunes pourrait être lié au rétablissement de l’apoptose de certains lymphocytes T.

C - ACTION PHOTOPROTECTRICE : La quantité de molécules retrouvées expérimentalement dans l’épiderme ne semble pas suffisante pour permettre aux APS d’agir comme une barrière physique, comme cela a d’abord été postulé.
Pourtant, la chloroquine diminue l’érythème actinique après application sur l’oreille d’un lapin albinos.
Le spectre d’absorption de la chloroquine présente deux pics dans l’ultraviolet A : l’un à 328 nm et l’autre à 342 nm, donc situés en dehors du spectre UVB responsable de l’érythème actinique.
Il a cependant été démontré in vitro que l’irradiation de la chloroquine pouvait modifier sa structure, déplaçant son spectre d’absorption vers les UVB.
L’effet photoprotecteur des APS fait probablement intervenir les mécanismes anti-inflammatoires et immunosuppresseurs discutés cidessus et les interactions avec l’ADN.

D - LIAISON À L’ADN :
La chloroquine se fixe rapidement à l’ADN bicaténaire, en s’intercalant entre deux bases ; elle stabilise ainsi la molécule, inhibant sa dépolarisation enzymatique et les phénomènes de réplication de l’ADN et de transcription de l’ARN.
Il en résulte une inhibition de la synthèse des protéines qui est sans doute à la base de l’activité antibactérienne des APS.
Par ailleurs, la stabilisation de la molécule d’ADN empêcherait l’exposition et la formation d’anticorps anti-ADN.
In vitro, la chloroquine préviendrait la formation de dimères de thymine après irradiation UV, mais cette propriété reste incertaine in vivo.

E - ACTION ANTIAGRÉGANTE : Les APS inhibent l’agrégation plaquettaire.
L’hydroxychloroquine s’est d’ailleurs révélée efficace dans la prévention des thromboses veineuses profondes.
Ils s’opposent également à l’agrégation des érythrocytes (effet « sludge ») observée dans certaines circonstances pathologiques.

F - ACTION ANTIPALUDÉENNE : Cette action est due à la forte concentration des APS dans l’hématie parasitée et à leur interaction avec les produits de la dégradation de l’hémoglobine par les protéases du plasmodium, aboutissant à la lyse du parasite.
Il est important de noter qu’aux concentrations thérapeutiques habituelles seules sont observées l’action antipaludéenne, l’action sur les lysosomes et la fixation sur l’ADN et les protéines, les autres effets n’ayant été démontrés que pour des doses expérimentales élevées.

Indications des antipaludéens de synthèse en dermatologie :
En France, seuls la Nivaquinet et le Plaquenilt ont une AMM pour le traitement du lupus érythémateux chronique, du lupus subaigu et du lupus systémique, et pour la prévention des lucites.
Cependant, ces molécules sont prescrites dans de nombreuses autres affections dermatologiques.

A - LUPUS ÉRYTHÉMATEUX : La première utilisation des APS dans cette indication remonte à 1894 avec l’emploi empirique de la quinine par Payre dans le lupus discoïde.
Ce n’est qu’en 1951 que cette thérapeutique prend son essor grâce à Page qui recommande leur prescription dans cette pathologie (mépacrine).
Dès lors, les antipaludéens vont être largement utilisés dans cette indication, avec des résultats d’autant plus favorables que l’atteinte cutanée est marquée et que l’atteinte systémique l’est moins.

1- Lupus érythémateux chronique et subaigu :
Les APS constituent le traitement de référence du lupus cutané chronique avec une bonne réponse chez 68 à 95 % des patients traités en première intention.
En quelques semaines on observe une amélioration clinique cutanée, significative en moins de 3 mois.
En revanche, à l’arrêt du traitement on assiste à un taux élevé de rechute, estimé à 46 % à 6 mois.
Dans le lupus érythémateux chronique, les APS sont indiqués à partir du moment où la photoprotection et les dermocorticoïdes sont insuffisants.
Ils représentent le traitement systémique de première intention également dans le lupus subaigu et peuvent constituer un véritable test thérapeutique à valeur diagnostique.
Les schémas thérapeutiques comportent un traitement d’attaque suivi d’un traitement d’entretien, adaptés à l’évolution clinique.
Les récidives peuvent être traitées efficacement suivant les mêmes schémas avec la chloroquine ou l’hydroxychloroquine.
Une étude récente a permis de mettre en évidence de façon significative que les patients fumeurs atteints d’un lupus érythémateux chronique répondent moins bien à un traitement par APS.

2- Lupus érythémateux systémique : Les APS y sont prescrits en tant que traitement d’appoint ou pour prévenir les rechutes.
Ils ont une efficacité essentiellement sur les manifestations cutanéomuqueuses, avec cependant une amélioration de certaines manifestations extracutanées du lupus systémique (signes articulaires, signes généraux, polysérites, diminution de fréquence des poussées) et jouent alors un rôle d’épargne de la corticothérapie générale. Leur interruption brutale peut déclencher des poussées d’aggravation.
Certains auteurs leur attribuent un hypothétique effet antithrombotique et protecteur contre l’athérome.
Par ailleurs, des cas de lupus érythémateux profond (panniculite lupique) ont aussi été traités avec succès par les APS.
En pédiatrie, les APS peuvent également être prescrits dans les différentes formes de lupus.

B - LUCITES IDIOPATHIQUES :
Les APS ont démontré dans des petits essais contrôlés qu’ils pouvaient réduire la sévérité des poussées de lucite polymorphe (60 à 80 % de réponses favorables).
Pour certains auteurs, les APS ne sont à utiliser qu’en cas d’échec des caroténoïdes, des photoprotecteurs externes et de la photothérapie (UVB ou PUVAthérapie).
Dans les lucites estivales bénignes, une amélioration significative des manifestations cliniques (délais d’apparition plus longs, moindre extension, diminution de l’intensité des signes fonctionnels et de la durée de l’éruption) a pu être constatée sans toutefois observer de changement dans la fréquence des éruptions.
Ils sont en général débutés 7 à 15 jours avant l’exposition solaire et poursuivis durant l’exposition.
Par ailleurs, l’intérêt des APS est incertain dans de nombreuses éruptions photo-induites comme le prurigo actinique, l’urticaire solaire, l’hydroa vacciniforme et les photosensibilisations rémanentes.

C - PORPHYRIE CUTANÉE TARDIVE :
Les APS sont indiqués soit en alternative des saignées (qui restent globalement plus efficaces), soit en complément.
Ils agissent par formation de complexes hydrosolubles avec les porphyrines hépatiques, permettant un accroissement de leur excrétion urinaire.
Le plus souvent, des doses de 100 à 300 mg par semaine pendant 3 à 18 mois sont préconisées car les APS peuvent déclencher des crises aiguës marquées par une hémolyse massive et une hépatite cytolytique.
En pédiatrie, une étude a montré l’efficacité d’un traitement combiné par APS chez deux enfants atteints d’une porphyrie cutanée tardive.

D - SARCOÏDOSE : L’efficacité des APS dans cette indication a été découverte de manière fortuite en 1953.
Ils entraînent une diminution progressive des lésions cutanées et muqueuses après 1 à 2 mois de traitement pour aboutir à un blanchiment en 6 mois, avec cependant une fréquente hyperpigmentation résiduelle et une efficacité purement suspensive apparaissant très inégale.
Il existerait également une efficacité des APS sur les manifestations extracutanées et systémiques de la sarcoïdose (atteinte neurologique, hypercalcémie, adénopathies médiastinales).

E - AUTRES INDICATIONS DERMATOLOGIQUES :
- Plusieurs publications rapportent un effet bénéfique des APS sur l’érythème réticulé avec mucinose et sur l’infiltration lymphocytaire bénigne de Jessner-Kanoff.
- Les APS donnent des résultats très satisfaisants dans le traitement des manifestations cutanées de dermatomyosite (érythème facial, rash héliotrope périorbitaire, télangiectasies périunguéales, photosensibilité), y compris chez l’enfant.
En outre, l’adjonction des APS dans cette indication permet une diminution progressive des doses de corticoïdes nécessaires pour contrôler l’atteinte musculaire.
- Les APS ne semblent avoir qu’une efficacité biologique dans le syndrome de Gougerot-Sjögren.
- Ils sont souvent utilisés en première ligne dans la pseudopelade de Brocq sans toutefois avoir démontré leur efficacité dans cette indication ; dans une étude réalisée chez une enfant après 18 mois de traitement, il n’existait aucune progression de l’alopécie, le traitement a alors été suspendu.

Chez l’adulte, comme chez l’enfant, les APS peuvent éviter le recours à la corticothérapie générale dans le pemphigus cicatriciel.

On peut y associer de la Disulonet, ce qui permet un effet plus rapide tout en utilisant des doses plus faibles pour chaque molécule.

L’efficacité des APS a également été rapportée de façon anecdotique au cours du purpura hyperglobulinémique, surtout s’il est associé à un syndrome de Gougerot ou à un lupus, au cours d’affections diverses telles que le lichen scléreux, le granulome annulaire, la stomatite chronique ulcéreuse, les macrochéilites, la réaction du greffon contre l’hôte, la panniculite de Weber-Christian, la sclérodermie, les cryptococcoses et les leishmanioses cutanées, l’épidermolyse bulleuse héréditaire, l’érythème noueux, la fasciite avec éosinophiles…
Ces indications restent incertaines et souvent controversées.

Effets secondaires et contre indication:

Conclusion :
Malgré des effets biologiques et thérapeutiques très étendus, les APS sont utilisés de façon empirique dans la plupart des affections dermatologiques.
Le lupus et les lucites idiopathiques sont en effet les seules dermatoses pour lesquelles les APS ont prouvé leur efficacité au travers d’essais randomisés aboutissant à l’obtention d’une AMM.
Les APS de référence en dermatologie sont l’hydroxychloroquine et la chloroquine qui, aux posologies habituelles, sont d’efficacité équivalente.
Plusieurs enquêtes ont cependant montré que le choix des dermatologues se portait en première intention dans environ 90 % des cas sur l’hydroxychloroquine, réputée moins toxique que la chloroquine.
En effet, les effets secondaires potentiellement induits par les APS sont nombreux, les plus redoutés étant les complications oculaires.
Cependant, la diminution des doses utilisées, notamment dans les indications dermatologiques, et l’instauration d’une surveillance adaptée ont considérablement réduit l’incidence de ces complications et permis une meilleure maîtrise de leur emploi.