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Rhumatologie   Forum sur Le Myélome

 

MYELOME MULTIPLE Maladie de Kahler

IMAGE CRANE DE PROFIL

le Myélome est une Prolifération plasmocytaire maligne atteignant principalement la moelle osseuse, marquée par une ostéolyse, un déficit de l'immunité humorale et, parfois, une insuffisance médullaire. 

MYELOME MULTIPLE se caractérise par la sécrétion d'une immunoglobuline monoclonale, retrouvée dans le sérum ou les urines de plus de 90% des patients, pouvant s'accompagner de manifestations rénales, neurologiques ou d'amylose. Tumeur osseuse primitive la plus fréquente (1% des tumeurs malignes et 10% des pathologies hématologiques malignes).

Epidémiologie
-Des formes familiales ont été décrites mais aucun facteur héréditaire n'a été identifié.
-Facteurs de risque: Irradiation, chimiothérapie cytotoxique, carcinogènes chimiques incriminés ; La délétion du chromosome 13q est présente dans environ 20-25 % des MGUS et MM latents, Des mutations du gène FHIT (Fragile Histidine Triad), gène suppresseur de tumeur, Des translocations secondaires de c-myc .
Dans certaines circonstances, les cellules répondent à une agression extérieure en déclenchant leur apoptose. Ces stimuli extérieurs sont variables : drogue, toxines, chaleur, hypoxie, radiations ionisantes, infections virales. Les agents qui endommagent l'ADN entraînent l'activation de la protéine p53 aboutissant à l'apoptose. D'autres stimuli provoquent l'activation des kinases du stress (SAPKs stress activated protein kinases).
-Age de prédilection: Incidence croissante avec l'âge, pic de fréquence à 70 ans
-Sexe Homme = femme
Rappel : La cellule myélomateuse dérive d'une cellule B mature stimulée par Interleukine-6 (IL6)
Etiologie: Inconnue
-Expansion d'un clone de lymphocytes B produisant la même immunoglobuline
-ontogenèse: augmentation de la vascularisation de la MO est observée au cours du MM par  inhibition de l' apoptose  angiogenese  angiopoiétines ,Anomalies chromosomiques la région 14q32,  
Protéines Bcl2 a été  impliquées soit dans la survie, 
Le système Fas : Le Fas-ligand est une protéine qui induit l'apoptose en se fixant à son récepteur membranaire Fas qui appartient à la famille des récepteurs du TNF.
Le Fas est exprimé par la plupart des cellules tandis que le Fas ligand est surtout  exprimé par les lymphocytes Th1. La liaison du ligand au récepteur Fas entraîne une trimérisation du récepteur qui va modifier un domaine cellulaire commun au Fas et TNFR, le domaine DD (death domain) soit le FADD ( Fas-associated death domain proteins ) qui peut alors s'associer aux domaines DD équivalents d'autres molécules de signalisation. Cette association va aboutir à l'activation des caspases et à l'apoptose. Le rôle principal de du système Fas est celui de l'élimination des lymphocytes T et B matures, mais aussi pour éviter une inflammation dans certains sites comme les yeux et les testicules. Les lymphocytes cytotoxiques détruisent les cellules cibles notamment grâce au système Fas. La mutation de Fas ou Fas ligand est associée à une prolifération lymphoïde périphérique et une auto-immunité.

Signes cliniques :
1-Signes en  rapport avec les lésions osseuses diffuses :
- Douleurs osseuses (révélatrices dans la majorité des cas) présentes chez 65% des patients
- Fractures pathologiques dans 1/3 des cas
- Déformations osseuses (côtes, crâne, sternum, vertèbres, clavicules, épaules, pelvis)
2-Manifestations hématologiques
- Anémie
- Manifestations hémorragiques (épistaxis, gingivorragies, purpura) secondaires à une thrombopénie ou à une amylose
3-Manifestations rénales (rein myélomateux) avec insuffisance rénale de causes multiples 
(amylose, précipitations tubulaires des chaînes légères...)
4-Manifestations neurologiques: par compression radiculaire ou médullaire, ou neuropathie périphérique liée à l'Ig monoclonale ou l'amylose
5-Manifestations générales
- Perte de poids
- Asthénie et altération de l'état général
6-Complications infectieuses: syndrome d'hyperviscosité

Diagnostic différentiel: 
1-Métastase d'un carcinome
2-Tumeur osseuse primitive (sarcome, lymphome)
3-Maladie osseuse métabolique
4-Gammapathie monoclonale bénigne

Examens biologiques : 
1-FNS : • L'anémie est présente au diagnostic dans 70% des cas. Presque tous les patients présenteront une anémie au cours de l'évolution de la maladie.• Thrombopénie
2-Frottis sanguin: formation de rouleaux
3-Electrophorèse des protides sériques: pic monoclonal dans 80% des cas "voire flèche"=>
Des pics monoclonaux d'IgG peuvent être observés, notamment lors d'amylose systémique AL, de déficits immunitaires de tous types, de carcinomes, d'infections, de suppurations chroniques, de maladies auto-immunes (Gougerot-Sjِgren, lupus, polyarthrite rhumatoïde...), de mucinose papuleuse, de maladie de Gaucher...
4-Caractérisation par immunoélectrophorèse: 50% étant des IgG, 20% des IgA et 17% des  chaînes légères libres (protéine de Bence-Jones (BJ)) thermolabiles . 
5-Electrophorèse des urines: positive dans 70% des cas à chaînes légères. Si isolée dans les urines, permet d'affirmer le diagnostic de myélome à chaînes légères
6-Hypercalcémie
7-VS élevée (par l'Ig monoclonale)
8-Elévation de la créatininémie
9-Protéinurie non sélective (amylose ou tubulopathie)

 

Classification pronostique de Durie et Salmon

Stade I: faible masse tumorale
- Hb > 10 g/dl
- Calcémie < 3 mmol/l
- Absence de lésion osseuse
- Taux d'Ig monoclonale faible (IgG < 50 g/l, IgA < 30 g/l, BJ urines < 4 g/24h)
Stade III: forte masse tumorale
- Hb < 8,5 g/dl
- Calcémie > 3 mmol/l
- Lésions osseuses multiples
- Taux élevé d'Ig monoclonale (IgG > 70 g/l, IgA > 50 g/l, BJ urines > 12 g/24 h)
Stade II: intermédiaire Absence de l'un des critères du stade I mais aucun des critères du stade III
• Stade A: fonction rénale préservée (créatininémie < 160 <u>mol/l)
• Stade B: insuffisance rénale

Anatomie pathologique: 
• Infiltration plasmocytaire de la moelle osseuse : 
• Amylose secondaire
• Rein myélomateux

Imagerie

1-Radiographie du squelette: anomalies radiologiques dans 80% des cas. La lésion typique "géodes" est une lyse à l'emporte-pièce sans condensation péri-lésionnelle (particulièrement sur la radiographie de crâne, le squelette axial, la racine des membres). Une déminéralisation diffuse peut révéler un myélome. Fractures ou tassements vertébraux, avec parfois compression médullaire. Les lésions ostéocondensantes, avec ou sans lésions lytiques, sont rares, souvent localisées et associées à une neuropathie périphérique.

2-La scintigraphie au technétium 99  n'a pas d'intérêt,

Crâne: géodes lyse à l'emporte-pièce 

ne montre pas classiquement d'hyperfixation, sauf en cas de fracture.

3-Le scanner peut préciser l'existence et l'étendue de lésions osseuses.
4-L'IRM peut être utile dans l'évaluation de l'envahissement médullaire et pour aider à différencier des tassements vertébraux de fractures pathologiques.

Diagnostique
• Infiltration plasmocytaire sur le myélogramme et la biopsie ostéomédullaire
• Radiographie de squelette complet pour évaluer la masse tumorale.

Traitements 
A- Traitements symptomatiques
- Irradiation antalgique pour les patients présentant des douleurs osseuses réfractaires (en cas d'échec de la chimiothérapie)
- Chirurgie orthopédique symptomatique (ostéosynthèse pour les fractures pathologiques, fixation préventive des zones à haut risque fracturaire, suivies ou non d'irradiation). 
Laminectomie en urgence et/ou irradiation en cas de compression médullaire
- Traitement de l'hypercalcémie, prévention de l'insuffisance rénale
- Traitement de la douleur, morphiniques souvent nécessaires
- Traitement de la lyse osseuse (diphosphonates)
B- Traitement curatif
- Abstention pour les stades I, les formes indolentes, asymptomatiques ou stables
- Chimiothérapie, d'autant plus intensive que le sujet a moins de 50 ans, avec protocoles évaluant l'intérêt de l'autogreffe de moelle osseuse
- La chimiothérapie classique (protocole Alexanian) vise à obtenir un plateau (stabilisation des taux de l'Ig monoclonale) où l'interféron trouve son indication.
- Les reprises évolutives sont traitées au coup par coup.

1-La chimiothérapie standard de référence est constituée par l'association de melphalan et de prednisone, donnant 60% de réponse environ. La dose orale est de 0,25 mg/kg/j  pendant 4 jours associée à 50 mg/j de prednisone pendant la même durée. Une cure est délivrée toutes les 6 semaines avec un contrôle de la NFS pendant l'intercure.

-Autres protocole : 
• En cas d'échec du protocole de référence, d'autres associations peuvent être utilisées: 
cyclophosphamide, carmustine (BCNU), vincristine et prednisone.
• Une autre polychimiothérapie classique est le VAD: doxorubicine, vincristine et dexaméthasone.
L'interféron est recommandé pour les formes en plateau après chimiothérapie initiale.
Modalités de la surveillance: NFS, plaquettes toutes les 6 semaines
Thalidomide a montré son efficacité dans le myélome réfractaire ou en rechute après greffe
de cellules souches. Une réponse à ce traitement est observée dans 1/3 des cas, avec des résultats
meilleurs en l'absence de facteurs de mauvais pronostic  la thalidomide diminue l'hyperproduction d'IL6 et de VEGF secondaire aux interactions entre cellules stromales médullaires et cellules myélomateuses. Elle induit apoptose ou un arrêt de croissance des plasmocytes myélomateux même s'ils sont résistants aux traitements. 

2-Greffes : MO ou cellules souches périphériques :

  1. Greffe de cellules souches. 

  2. Allogreffes et mini-allogreffes (allogreffes non myéloablatives)

3-Bisphosphonates : Effet anti-tumoral des bisphosphonates et  effet anti-ostéolytique.

Complications
• Hypervolémie et hyperviscosité
• Hypercalcémie
• Complications infectieuses (à pneumocoque, Heamophilus influenzea.)
• Amylose secondaire
• Insuffisance rénale
• Fractures spontanées et compression médullaire
• Leucémie à plasmocytes
• Amylose secondaire. La substance amyloïde est dérivée du dépôt des chaînes légères d'immunoglobulines. 10, voire 15% des patients présentent une amylose avec des dépôts dans les reins, la rate, les surrénales et le foie. L'atteinte rénale peut conduire à  l'insuffisance rénale chronique. L'apparition d'une amylose est un élément de pronostic péjoratif dans l'évolution du myélome.
Evolution et pronostic: 
• Variables selon le stade clinique
• La médiane de survie globale est de 24 mois. Des survies très prolongées sont décrites dans des formes asymptomatiques.
• La médiane de survie des sujets répondeurs à la chimiothérapie est de 30 mois.

  Marqueurs biologiques évaluant le pronostic :

• Beta 2 microglobuline - CRP .
• La gravité ordre croissant  selon le type immuno-chimique : la gravité ordre croissant  

IgG    +

IgA  ++   BJ   +++ IgD    ++++

 

  1. Associations VAD et VAMP
  2. Associations à base d'étoposide
  3. Révertants de la glycoprotéine gp170 :  La résistance à la doxorubicine est attribuée en partie à la surexpression de la protéine gp 170 du gène MDR tumoral. Le vérapamil, une substance bloquant les canaux ioniques, peut, au moins in vitro, réverser l'expression de cette protéine sur les cellules tumorales. L'adjonction de vérapamil au VAD a permis d'obtenir 20 % de réponse chez des patients résistants, réponses de courte durée malheureusement . Des résultats plus encourageants ont été obtenus avec un autre révertant, la ciclosporine A .
  4. Chimiothérapies myéloablatives
  5. Allogreffe de moelle osseuse : un donneur HLA compatible doit être trouvé
  6. Corticothérapie : la dexaméthasone à hautes doses, intermittentes (20 mg/m2 j1-j4, j9-j12 et j17-j21) est très efficace dans le traitement du MM 
  7. Traitement par les interférons

 

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