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La polyarthrite rhumatoïde

Immuno-Pathologie:

1. Le rôle de l’immunité innée est un point fondamental dans le déclenchement de la synovite rhumatoïde, ce qui suggère que des phénomènes non spécifiques (d’origine microbienne) peuvent être responsables d’une maladie inflammatoire chez les sujets ayant des facteurs de prédisposition immunogénétique.
2. L’étude des facteurs de prédisposition n’a pas permis d’identifier un gène précis, mais différents candidats (TNF, récepteur du TNF, IL1 Ra, IL-4, IL-10, Fcγ RIII…) qui sont susceptibles d’influencer la réponse immunitaire innéeet (ou) adaptative.
3. Certains acteurs cellulaires de la polyarthrite rhumatoïde, comme les lymphocytes B ou les mastocytes, sont peut-être des acteurs oubliés de la synovite rhumatoïde. Des arguments récents suggèrent qu’ils occupent une place importante dans la pathogénie de la polyarthrite.
4. Les cibles thérapeutiques nouvelles sont les lymphocytes B, les molécules de co-stimulation (CD28/CTLA-4), les chimiokines,les molécules d’adhésion et les acteurs de l’immunité innée.

Les acteurs de cette synovite rhumatoïde sont des cellules de l’immunité innée (synoviocytes fibroblastiques, macrophages,mastocytes…) et de l’immunité adaptative (lymphocytes T et B).Ces acteurs agissent et interagissent grâce à des médiateursspécifiques (cytokines commele TNFα, chimiokines et auto-anticorps) et non spécifiques(prostaglandines, NO, complément, protéases).

Le début de la synovite rhumatoïde est lié à l’activation des cellules de l’immunité innée synoviale par des agents ou des débris microbiens (PAMP). Ces PAMP agissent via des récepteurs spécifiques (PPR) présents sur de nombreuses cellules, en particulier les synoviocytes, les macrophages, les cellules dendritiques, mais aussi les lymphocytes.

L’amplification de la réaction inflammatoire synoviale met en jeu l’activation des macrophages et des synoviocytes, mais aussi le recrutement de lymphocytes T et B qui vont migrer dans l’articulation. Le rôle des chimiokines et des facteurs d’adhésion est important dans la régulation de ces flux cellulaires.

Un des éléments clés de l’inflammation rhumatoïde est le déséquilibre entre la production de cytokines pro-inflammatoires(TNFα, IL1, IL6, IL-15, IL17, IL18…) et des inhibiteurs physiologiquesqui sont des molécules spécifiques (récepteurs solubles du TNF,inhibiteur des cytokines) ou des cytokines anti-inflammatoires(IL10, IL4).

La destruction ostéo-articulaire est liée à la productionde protéases synoviocytaires et macrophagiques, mais surtout àl’activation des ostéoclastes via la voie RANK/RANK ligand qui est stimulable par différentes cytokines (IL1, TNFα, IL17)et d’autres médiateurs (PGE2).

Toutes les cellules impliquées dans la synovite rhumatoïde sontpotentiellement des cibles thérapeutiques. Restent à définir les stratégies d’immuno-intervention les plus pertinentes.

Traitements et stratégies thérapeutiques de la polyarthrite rhumatoïde:

La polyarthrite rhumatoïde est caractérisée par une synovite qui peut conduire dans un délai encore imprévisible à la destruction cartilagineuse etosseuse, prélude à une détérioration articulaire, source de handicap. La possibilité de mise en rémission est souvent observée au début de la maladie.À côté des traitements symptomatiques (anti-inflammatoires non stéroïdiens et corticoïdes, synoviorthèses et infiltrations), les traitements de fond sontcapables de ralentir la progression radiographique et d’améliorer le pronostic fonctionnel. Les stratégies d’emploi des traitements de fond fontlargement appel au méthotrexate, seul ou en association avec la sulfasalazine, l’hydroxychloroquine, mais aussi les agents anti-TNFα. Selon le stadeévolutif de la maladie, diverses stratégies ont pu être comparées et font préférer un contrôle étroit, mensuel, de la polyarthrite rhumatoïde et unetriple association d’emblée. La place des agents anti-TNFα est encore réservée aux formes résistant aux autres traitements de fond bien ajustés afinde prendre en compte le rapport bénéfice/risque à moyen et à long terme. L’effet structural, c’est-à-dire la réduction des dégâts ostéocartilagineux, estvalidé pour de nombreux traitements classiques et récents. Les médecins généralistes doivent faciliter la prise en charge précoce et un suivi régulierpar le rhumatologue et s’attacher à la prise en charge des comorbidités.

La prise en charge précoce des polyarthrites rhumatoïdes grâce aux consultations de polyarthrite débutante (earlyarthritis clinics).

La mise à disposition des traitements ciblés que sontles 3 premiers agents bloquants du TNF-α (infliximab,étanercept et adalimumab), mais aussi de l’IL1 (récepteursoluble de l’IL1 ou anakinra).

Les comparaisons de véritables stratégies de traitement

• supériorité des associations de traitement de fond d’embléeou en addition (step-up) sur les monothérapies
• supériorité des traitements adaptés le plus rapidementpossible (notion de tight control ou contrôle étroit, au moisle mois, de la maladie) ;
• supériorité de l’association méthotrexate-agent anti-TNFsur la monothérapie.

L’évaluation actuelle et prometteuse de « nouvelles lignes »de traitement comme le rituximab, anticorps anti-CD20(Mabthera), l’abatacept ou CTLA4-Ig, ou l’anticorps dirigécontre le récepteur de l’IL-6 (MRA), en cas de résistance,d’échappement ou d’effets secondaires des agents anti-TNF.

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