Système HLA et le Rhumatisme en rhumatologie
RHUMATOLOGIE

Système HLA et le Rhumatisme en rhumatologie

A – HLA-B27 ET SPONDYLOARTHROPATHIES :

– Les SA constituent un groupe hétérogène de rhumatismes inflammatoires incluant la spondylarthrite ankylosante, les arthrites réactionnelles ou syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter et certaines formes de rhumatisme psoriasique ou de rhumatismes associés aux maladies inflammatoires du tube digestif.
– L’association entre HLAB27 et SA, connue depuis 1973, a été amplement documentée dans différentes populations avec un risque relatif de 80 à 90 dans les populations caucasiennes.
– La force de cette association explique l’intérêt diagnostique du typage HLA-B27 qui est inclus dans les critères de classification de l’European Spondylarthropathies Study Group (ESSG).
– Des études intrafamiliales ont affirmé la liaison génétique entre le CMH et la maladie (mesure de LOD score à 7,5 pour un seuil de significativité à 3).
– Le mode de ségrégation du marqueur est autosomique dominant avec une pénétrance de l’ordre de 20 %.
– Plus récemment, la part relative des gènes du CMH, des autres facteurs génétiques ainsi que des facteurs d’environnement a été précisée en comparant le taux de concordance pour la maladie entre jumeaux HLA-B27 monozygotes (75 %) et dizygotes (27 %) et l’ensemble du groupe de jumeaux dizygotes sans sélection de typage (13 %).

La conclusion est l’influence de facteurs d’environnement et un rôle prépondérant des facteurs génétiques, la part imputable à HLA-B27 étant de 20 à 50 % selon les études.
Les modèles animaux de rats et de souris transgéniques pour HLA-B27 ont confirmé le rôle direct de cette molécule dans la pathogénie.
Celui-ci n’est à ce jour encore pas défini.
Les principales hypothèses reposent sur la capacité de la molécule HLA-B27 à présenter un éventuel peptide arthritogénique au système immunitaire, issu d’une protéine bactérienne ou du « soi ».
Il existe au sein de la spécificité HLA-B27 différents allèles (B*2701 à B*2725) dont l’association à la maladie est sans doute différente : l’allèle majoritaire B*2705 ainsi que B*2702 (populations caucasiennes), B*2704 et B*2707 (Asie) sont fortement associés aux SA alors que B*2706 (Asie) et B*2709 (Sardaigne) semblent moins associés.
Ceci suggère une présentation différente de peptides arthritogéniques par ces allèles et fournit une voie de recherche originale.

Il existe des facteurs additionnels de prédisposition génétique, en particulier dans le CMH (gènes codant pour le TNF, molécules MIC, molécules HLA de classe II) mais qui ne font pas encore l’objet de consensus.

B – POLYARTHRITE RHUMATOÏDE ET HLA DE CLASSE II :

L’association entre PR et HLA-DR4 est connue depuis les travaux de Stastny et al en 1976.
Il s’agit aussi d’une affection polyfactorielle (facteurs d’environnement et facteurs génétiques) et multigénique, le poids du facteur génétique HLA étant évalué à environ 30 % du risque génétique global.
Avec les progrès du typage HLA, 43 allèles DR4 sont à présent rapportés (mai 2002) : DRB1*0401-DRB1*0443. Par ailleurs, de multiples études épidémiologiques dans des populations différentes ont permis de conclure aux points suivants.

Certains allèles DR4 sont associés au développement de la PR (DRB1*0401, *0404 en Europe du Nord et aux États-Unis, DRB1*0405 au Japon) alors que d’autres ne le sont pas (DRB1*0402 et *0403 par exemple, fréquents dans le pourtour méditerranéen).

D’autres allèles HLA de classe II que DR4 peuvent être associés : DRB1*01 dans les populations méditerranéennes, DRB1*1402 chez certains Indiens d’Amérique du Nord…

La comparaison des séquences DRB1 entre allèles de susceptibilité et allèles non susceptibles a permis à Winchester et al en 1987 de formuler l’hypothèse dite de l’« épitope partagé ».

En effet, la séquence 70-74 des acides aminés (glutamine ou arginine)-(lysine ou arginine)-arginine-alanine-alanine est présente dans les allèles de susceptibilité HLA-DR4 (DRB1*0401, *0404, *0405, *0408), DR1 (DRB*10101), DR10 (DRB1*1001) et DR14 (DRB1*1402), soit chez 85 à 90 % des malades (environ 25 % d’une population contrôle), ce qui lui confère un risque relatif d’environ 15.

Sur le plan pratique individuel, le typage HLA de classe II n’a pas d’intérêt diagnostique compte tenu de la grande prévalence des allèles DR4 dans la population générale.

Le typage de classe II a en revanche un intérêt pronostique, la maladie étant plus sévère en cas d’homozygotie de l’épitope partagé avec un gradient de sévérité corrélant avec les typages DRB1*0401/*0401, puis DRB1*0401/*0404, DRB1*0404/0404, DRB1*0401 ou DRB1*0404/*01 et enfin DRB1*01.

L’hypothèse pathogénique principale qui sous-tend celle de l’épitope partagé est, comme dans le cas des arthrites associées à HLA-B27, celle de la présentation au système immunitaire d’un ou de plusieurs peptides arthritogéniques.

Le rôle des molécules HLA dans la sélection du répertoire lymphocytaire T suggère aussi que l’épitope partagé pourrait modifier la sélection intrathymique des lymphocytes T.

Enfin, un rôle des molécules HLA-DQ a été suggéré, en particulier dans certaines formes sévères d’arthrites juvéniles (haplotypes DRB1*11-DQA1*0501-DQB1*0301 et DRB1*08-DQA1*0401- DQB1*0402).

Conclusion : Il y a de multiples intérêts au typage HLA en rhumatologie avec des applications en clinique (diagnostic et pronostic) ainsi qu’en physiopathologie, le CMH étant à l’interface des facteurs génétiques de susceptibilité et des facteurs environnementaux.
Les modèles animaux de pathologies auto-immunes, en particulier les animaux transgéniques pour les molécules de susceptibilité (rats et souris transgéniques pour HLA-B27 ou HLA-DR4) ainsi que le développement de molécules HLA tétramériques (molécules HLA-B27 ou –DR4 par exemple associées à différents peptides arthritogéniques candidats) permettront de mieux comprendre les mécanismes en jeu.

Enfin, il ne faut pas oublier l’influence d’autres facteurs génétiques en dehors du CMH contrôlant la réponse immune, qui justifient les recherches génétiques actuellement en cours dans le cadre de la PR et de la SA, comme c’est le cas pour d’autres maladies auto-immunes (diabète, sclérose en plaques).

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