Glomérulopathie extramembraneuse Néphrologie

Glomérulopathie extramembraneuse

  1. Physiopathologie
  2. Étiologies et associations
  3. Évolution et facteurs pronostiques
  4. Traitement Glomérulopathie extramembraneuse

Physiopathologie :
La glomérulonéphrite extramembraneuse (GEM) est caractérisée par des dépôts sur le versant externe de la membrane basale glomérulaire.
La cible antigénique se situe sur le podocyte.

La protéinurie apparaît après la formation des dépôts, qui s’associent à l’aplatissement des podocytes et à leur effacement.
Par la suite, la membrane basale glomérulaire s’épaissit avec accumulation de matrice extracellulaire.
La néphrite de Heymann constitue le modèle expérimental de la GEM chez le rat. Dans ce modèle, les cibles antigéniques identifiées sont la mégaline et le complexe protéique associé à la mégaline (RAP pour receptor associated protein).

La mégaline est une protéine transmembranaire de plus de 600 kD qui joue le rôle de récepteur d’endocytose, fixant de multiples ligands tels que le calcium, les apoprotéines E, J, et B 100, le complexe inhibiteur activateur du plasminogène urinaire, des antibiotiques, la lactoferrine, l’albumine, le complexe transcobalamine-vitamine B12, la vitamine D binding protein et possiblement l’insuline

Dans le rein, elle s’exprime dans les puits recouverts de clathrine à la surface des podocytes et dans la bordure en brosse des cellules tubulaires proximales.
Elle est également présente dans les cellules type II pulmonaires.
Elle appartient à la famille des récepteurs low density lipoprotein (LDL). Le complexe RAP se lie à la mégaline lors du processus d’endocytose.
La RAP est essentiellement présente dans le réticulum endoplasmique des podocytes.
La formation du complexe inhibe la liaison de la mégaline à ses ligands.
Il existe un seul épitope sur RAP, d’une longueur de 14 acides aminés.
L’injection d’un anticorps dirigé contre cet épitope a permis de reproduire des dépôts d’immuns complexes.
De nombreux autres épitopes pathologiques sur la mégaline sont cependant nécessaires pour la formation in situ de complexes immuns.
Les épitopes de la mégaline sont situés dans les quatre domaines extracellulaires riches en cystéine.
L’ensemble mégaline et RAP est désigné comme le complexe antigénique de la néphrite de Heymann.
La néphrite de Heymann peut être induite par l’injection intraveineuse de mégaline ou de RAP ou, de façon passive, par l’injection d’anticorps antimégaline et anti-RAP.
Dans le modèle passif, les dépôts sont détectés quelques minutes après l’injection et la protéinurie apparaît 5 à 6 jours plus tard.
Les dépôts se forment initialement dans les puits recouverts de clathrine situés à la base du pied des podocytes, puis s’étendent sur le versant externe de la membrane basale glomérulaire.

Les mécanismes de cette extension vers la membrane basale, elle-même dépourvue de mégaline, ne sont pas connus.
La formation de complexes immuns sur la surface membranaire des podocytes est responsable d’une activation du complément et de l’insertion du complexe d’attaque membranaire C5b-9 dans la membrane podocytaire via le récepteur à la vitronectine.
Ce complexe d’attaque joue un rôle central dans les lésions podocytaires et dans l’apparition de la protéinurie.
Son rôle a aussi été mis en évidence chez l’homme.

Le traitement par venin de cobra après induction de la néphrite de Heymann permet de bloquer l’apparition de la protéinurie par déplétion en complément, alors même que les dépôts de complexes immuns sont présents sur la surface podocytaire.
Le podocyte répond à l’insertion membranaire de C5b-9 par une endocytose de ce complexe, constituant probablement un mécanisme de défense cellulaire.
Les vésicules d’endocytose sont larguées dans l’espace urinaire, expliquant la présence de C5b-9 dans les urines de patients atteints de GEM.
Dans un stade avancé de néphrite de Heymann, associé au développement de la protéinuire, des complexes d’attaque sont retrouvés dans la membrane podocytaire, ce qui pourrait être la conséquence d’une limitation du système d’endocytose.
En réponse à l’insertion de C5b-9 dans la membrane podocytaire, de nombreuses activités enzymatiques sont modifiées dans la cellule podocytaire.
Une cascade d’activation d’oxydation va conduire à l’apparition de la protéinurie.
L’enzyme oxydo-réductase nicotinamide-adénosine-dinucléotide phosphate (NADPH) est activée et l’effet antioxydant de la glutathion peroxydase et de la superoxyde dismutase est diminué.
Le traitement par la vitronectine, qui bloque l’insertion de C5b-9 après induction de la néphrite de Heymann, permet de bloquer l’activation de l’oxydation dans la cellule podocytaire.
L’oxydation génère des radicaux libres.
Des capteurs de radicaux libres, administrés dans la néphrite de Heymann, permettent de diminuer l’intensité de la protéinurie sans modifier l’intensité des dépôts.
Les radicaux libres engendrent à leur tour une oxydation lipidique.
Les lipides membranaires ne sont pas ceux qui sont directement oxydés, comme en témoigne l’absence de phosphatidylcholine oxydée dans la membrane.
De larges quantités d’apolipoprotéine E (apoE) et d’apoB sont en revanche retrouvées liées dans les complexes immuns à la mégaline, récepteur de ces deux apolipoprotéines.
Ces apolipoprotéines sont soumises à l’augmentation du pouvoir oxydant du podocyte.
Les produits de l’oxydation lipidique de ces apolipoprotéines se lient au collagène IV sur le domaine NC1 riche en résidus cationiques et pourraient être responsables de la dégradation protéolytique de la membrane basale.
Le probucol, qui bloque l’oxydation lipidique, s’est montré capable expérimentalement de réduire de 85 % la protéinurie dans la néphrite de Heymann.
On ne sait encore comment expliquer les modifications de perméabilité de la membrane basale glomérulaire à la suite de ces phénomènes.
Les modifications de structure du collagène IV mais aussi l’oxydation des apolipoprotéines peuvent y contribuer.
On ne sait le rôle précis des modifications des protéinases dans l’augmentation de perméabilité membranaire.

L’insertion de C5b-9 induit de plus une augmentation de l’activité de la gélatinase, de la métallo-protéinase 9, du facteur de croissance des fibroblastes, du système phospholipase C, A2 et de la protéine kinase C.
L’épaississement de la membrane basale glomérulaire survient secondairement à l’accumulation des protéines de la matrice extracellulaire.
Le transforming growth factor b (TGF-b) pourrait jouer un rôle de médiateur dans cette accumulation.

Étiologies et associations : la GEM est le plus souvent idiopathique. les formes secondaires représentent 20 % des cas, elles sont plus fréquentes chez l’enfant que chez l’adulte.

  1. Causes génétique : Sur le plan génétique, il existe des cas familiaux, des cas chez des jumeaux homozygotes et une association à l’antigène d’histocompatibilité DR3.
    En Europe, il a également été démontré des associations avec HLA B8, B18 et DQW2 et au Japon avec DR2 et DQW1.
    Certains patients atteints de GEM présentent un allotype rare du facteur properdine B (BfF1) associé à HLA B18 et DR3.
    L’association GEM et diabète serait liée à la susceptibilité génétique commune de ces deux maladies.
    Le polymorphisme du gène TAP1, gène codant pour une protéine transporteuse impliquée dans la présentation antigénique, est augmenté chez les patients avec GEM. ce gène est présent dans la région du complexe majeur d’histocompatibilité HLA II.
  2. Causes infectieuses: Les agents infectieux tels que le paludisme, la bilharziose et l’hépatite B sont probablement les causes les plus fréquentes dans le monde.
    En Asie, l’hépatite B est répertoriée comme l’agent étiologique le plus fréquent.
    À Taiwan, où 20 % de la population est AgHBs-positive, 96 % des enfants atteints de GEM sont AgHBs positifs. Au Japon, où la prévalence n’est que de 2 à 3 %, 57 % des enfants atteints de GEM sont AgHBs-positifs.
    Aux États-Unis, la prévalence de l’AgHBs est de 0,3 % dans la population générale et de 20 % chez les enfants atteints de GEM.
    Dans une population en contact avec un porteur de l’antigène HBs, la fréquence de la protéinurie augmente par rapport à une population témoin.
    Le rôle pathogénique propre de l’antigène Hbs est discuté, son poids moléculaire élevé ne lui permettant pas de franchir la membrane basale glomérulaire.
    Il est le plus souvent absent des dépôts immuns en immunofluorescence.
    L’antigène Hbe, d’un poids moléculaire de 30 000 daltons, est plus probablement l’agent pathogène. Il est le plus fréquemment retrouvé dans les dépôts extramembraneux.
    Dans cette forme étiologique, les patients peuvent avoir une hypocomplémentémie (27 à 91 % des patients).
    Le pronostic est relativement favorable, avec 8 % d’insuffisance rénale terminale dans une série d’adultes.
    Les facteurs de non-rémission identifiés sont l’âge supérieur à 6 ans, la durée de la protéinurie supérieure à 12 mois, l’absence de séroconversion pour l’AgHBe, le stade histologique II et III.
    L’interféron alpha, anciennement recommandé pour le traitement de l’hépatite B, n’avait pas d’effet thérapeutique reconnu sur la GEM lié au virus de l’hépatite B (HBV).
  3. Les Maladies Auto-immunes et Lupus érythémateux disséminé : La classe V de l’OMS des atteintes rénales lupiques fait référence à la GEM.
    Elle représente environ 14 % des néphropathies du lupus érythémateux disséminé (LEAD) si les classes associant une prolifération cellulaire sont incluses et moins de 10 % sans les formes prolifératives.
    L’ancienne classification regroupait les GEM sans prolifération cellulaire (pure, Va) et les GEM associées à une prolifération extracapillaire diffuse (Vd).
    Dans la nouvelle classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), les sousclasses Vc et Vd ont été supprimées et réintégrées dans les classes III et IV dont elles partagent le pronostic.
    La GEM peut précéder la survenue du LEAD clinique et l’apparition des facteurs antinucléaires.
    Certains signes histopathologiques, parmi lesquels l’extension des dépôts immuns au versant endocapillaire et tubulaire, la nature des dépôts et l’existence d’une prolifération cellulaire mésangiale à extracapillaire, peuvent faire suspecter cette étiologie.
    Les dépôts associent communément des IgG, des IgM, des IgA et du C1q.
    L’hypocomplémentémie existe dans 6 à 59 % des cas avec le plus souvent un taux d’anticorps anti-acide désoxyribonucléique (ADN) faible, une faible capacité de précipitation de ces anticorps et peu de complexes immuns circulants.
    La littérature fait état d’une survie rénale de l’ordre de 80 à 90 % à 10 ans, l’évolution péjorative pouvant être liée à une évolution fibrosante comparable à la forme idiopathique ou à une transformation en néphropathie lupique proliférative de type III ou IV.
    La vascularite urticarienne hypocomplémentémique se compliquerait le plus souvent de glomérulopathie mésangioproliférative mais des cas de GEM ont également été rapportés.
    La thyroïdite de Hashimoto aussi bien que la maladie de Basedow ont été décrites en association avec une GEM.
    Des lésions rénales ont été reproduites chez le lapin en injectant de la thyroglobuline, avec prolifération des cellules endothéliales et épaississement de la membrane basale glomérulaire.
    La présence de thyroglobuline a été démontrée le long de la membrane basale glomérulaire chez l’homme au cours de GEM secondaires à une hyperthyroïdie.
    Sur une série de 84 patients atteints de thyroïdite auto-immune, 30 avaient un rapport urinaire protéine/créatinine anormal.
    Il n’y avait pas de relation démontrée entre le niveau d’auto-anticorps et l’existence ou non d’une protéinurie dans cette série. Des cas de GEM après traitement à l’iode radioactive ont également été rapportés.
    Weetman recense l’apparition d’une protéinurie chez neuf des 14 patients atteints de maladie de Basedow traités par iode radioactive et sans protéinurie avant le traitement.
    Il est possible que le relargage de thyroglobuline au cours du traitement par iode radioactif conduise au développement de la GEM.
    Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peuvent développer des GEM induites par les sels d’or ou la D-pénicillamine, mais également spontanément.
    Nakano recense neuf patients sans traitement avant l’apparition de ce type d’atteinte rénale.
    Des GEM avec atteinte extracapillaire en dehors du LEAD ont été décrites en association à des anticorps antimembrane basale glomérulaire ou anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles.
    Chez l’enfant, il est décrit des GEM en association avec un anticorps antimembrane basale tubulaire.
    Cette forme se caractérise par un syndrome de Fanconi complet ou incomplet et par la possibilité d’atteintes extrarénales telles que hémorragie alvéolaire et atrophie villositaire intestinale.
  4. Causes néoplasiques
  5. Causes médicamenteuses : Toutes les classes d’AINS sont impliquées : diclofénac, fénoprofène, ibuprofène, flurbiprofène, oxaproxine, sulindac, nabumétone, naproxène, piroxicam et tolmetin. Des cas de régression de la GEM sous traitement antiviral ont en revanche été publiés.
    Dans la GEM associée à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), un cas de rémission a été publié après initiation du traitement antirétroviral. Le syndrome néphrotique secondaire aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est le plus souvent lié à une glomérulopathie à lésions glomérulaires minimes, mais la survenue de GEM n’est pas rare. Radford montre que sur 125 patients atteints de GEM, 29 avaient pris des AINS et 13 remplissaient des critères d’imputabilité du médicament, avec notamment une régression rapide de la protéinurie à l’arrêt de celui-ci.
    Une réponse à la corticothérapie a également été signalée dans cette étiologie.
  6. Causes Toxiques : Le mercure est un métal liquide très volatil même à température ambiante. Il peut être absorbé par inhalation, ingestion ou à travers la peau.
    Sa toxicité est liée à des inactivations enzymatiques qui engendrent en toxicité aiguë une pneumopathie interstitielle ou une gastroentérite érosive, selon la voie d’intoxication, et une nécrose tubulaire.
    En intoxication chronique, le mercure affecte principalement le système nerveux central et le rein par une atteinte extramembraneuse.
    Les expositions anciennes rapportées sont les diurétiques mercuriels, le dentifrice et les crèmes contenant du mercure contre le psoriasis.
    Le mercure est encore utilisé de nos jours dans l’industrie notamment dans les batteries, les tubes fluorescents et dans les appareils de mesure.
    Des crèmes utilisées pour blanchir la peau contiennent du mercure jusqu’à 2 000 fois le taux autorisé et ont été incriminées dans la survenue de GEM.
    L’intoxication au formaldéhyde survient dans des habitations où le formaldéhyde a été utilisé dans des résines d’assemblage ou anciennement dans l’isolation.
    L’air en contient habituellement moins de 0,01 particule par million (ppm) et peut en contenir jusqu’à 2 ppm dans des maisons ou mobile-homes où le formaldéhyde a été utilisé.
    À partir de 0,05 ppm, une forte odeur est sentie et des signes d’irritation des yeux et des voies respiratoires peuvent apparaître.
    L’exposition au formaldéhyde a également été rendue responsable d’urticaires, de dermatoses et de cancers des voies ORL.

Évolution et facteurs pronostiques :
La survie rénale est de l’ordre de 90 % à 5 ans et de 65 % à 10 ans.
L’évaluation précise du potentiel évolutif de la maladie doit permettre, au stade initial et au cours de l’évolution, d’apprécier la nécessité de débuter un traitement (évaluation du rapport bénéfice/risque).
Le travail de Schieppati est une étude prospective sur la GEM réalisée chez des patients sans traitement.
Sur 100 patients atteints de GEM, la probabilité de survie rénale à 5 ans était de 88 ± 5 % et à 10 ans de 73 ± 7 %.
Cette étude incluait 37 patients non néphrotiques et la moyenne de protéinurie sur la cohorte était de 5 ± 3,6 g 24 heures–1.
Soixante-deux pour cent des femmes et 59 % des hommes étaient en rémission partielle ou complète à 4 ans.
Les seuls facteurs de pronostic défavorable étaient le sexe masculin et l’âge supérieur à 50 ans.
Au moment du diagnostic, la présence d’un syndrome néphrotique, d’une hypertension artérielle, le taux de la protéinurie ne sont pas des facteurs pronostiques.
Depuis la publication de cet article et l’avènement des traitements immunosuppresseurs dans la GEM, soit en une décennie, a-t-on pu affiner le risque évolutif d’un patient se présentant avec une GEM ?
Pei et al. ont tenté de quantifier le risque évolutif à l’aide d’un modèle utilisant les facteurs pronostiques les plus importants, à savoir la protéinurie et sa durée, la clairance de la créatinine et la pente 1/créatininémie en fonction du temps.
Cette étude incluait 184 patients ayant au diagnostic une fonction rénale normale.
Sur une moyenne de suivi de 5,8 ans, 26 % des patients vont développer une insuffisance rénale et 26 % vont entrer en rémission.
Cinquante pour cent des patients recevaient des corticoïdes et 26 patients un immunosuppresseur additionnel.
Dans le modèle étudié pour le pronostic, le traitement immunosuppresseur n’avait pas d’influence sur l’incidence de l’insuffisance rénale ni sur le pourcentage de rémission.
La protéinurie sans notion de sa durée avait peu de valeur prédictive.
Une valeur de protéinurie supérieure à 8 g 24 heures–1 pendant plus de 6 mois est associée au risque le plus élevé de développer une insuffisance rénale chronique, avec une probabilité de 66 %.
Inversement, même quand elle est supérieure à 8 g 24 heures–1, une protéinurie de durée inférieure à 6 mois a une valeur prédictive négative d’insuffisance rénale chronique de 88 %, traduisant la possibilité de rémission spontanée quel que soit le niveau de protéinurie.
Si la protéinurie se situe entre 6 et 8 g 24 heures–1 et si elle perdure 9 mois ou plus, le risque d’insuffisance rénale est de 55 %.
Ce modèle va bénéficier d’une large validation sur trois populations originaires du Canada, d’Italie et de Finlande (363 patients).
Pour prédire l’évolution vers l’insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine < 60 ml min–1), la probabilité de progression prend la forme :

P = exponentielle Y/(1 + exponentielle Y)

avec Y = [1,26 + (0,3 × taux moyen de protéinurie sur la période de suivi en g/24 h–1) – 0,3 × (pente 1/créatinine pendant le suivi en ml min–1 et par mois) – 0,05 × clairance de la créatinine à l’entrée dans la période de suivi].

Ce modèle est applicable pour les patients ayant une clairance supérieure à 60 ml min–1 au diagnostic.
Le modèle permet d’améliorer la précision (sensibilité × spécificité) par rapport à la protéinurie seule.
Par rapport à un critère de protéinurie supérieure à 3,5 g j–1, le modèle améliore la spécificité (89 versus 28 %) mais diminue la sensibilité (75 versus 92 %).
Par rapport à un critère de protéinurie supérieure à 8 g j–1 pendant plus de 6 mois, le modèle améliore la sensibilité (83 versus 58 %) mais diminue la spécificité (86 versus 93 %).
D’autres facteurs pronostiques ont également été mis en valeur et confirmés dans une méta-analyse sur 1 248 patients ayant inclus les études prospectives et rétrospectives.
À noter tout particulièrement l’excrétion d’immunoglobulines G (IgG), de C5b-9 et de b2microglobulines, qui sont attachés à un risque de progression vers l’insuffisance rénale avec un pouvoir prédictif élevé.

Traitement Glomérulopathie extramembraneuse

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