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Protéinurie

 Introduction :
Une protéinurie peut être isolée, ou témoigner d’une atteinte rénale (primitive ou secondaire).
Les critères qui vont permettre de classer une protéinurie sont :

 son caractère transitoire ou permanent, son abondance, sa composition et sa sélectivité c’est-à-dire la présence de protéines plus petites que l’albumine, la fonction rénale, l’association à des anomalies du sédiment urinaire (hématurie, leucocyturie),
Le dépistage d’une protéinurie, qui repose sur la bandelette urinaire, impose la recherche d’une étiologie.
La connaissance de l’étiologie permettra de déterminer les modalités de surveillance, de traitement et de préciser au patient le pronostic de l’atteinte rénale.
L’albumine n’est qu’un des constituant des protéines urinaires mais sa présence à faible taux, appelée microalbuminurie a une valeur pronostique dans le diabète et l’hypertension artérielle. Il est maintenant bien établi que dans les atteintes glomérulaires, le taux de protéinurie lors de la découverte puis de l’évolution ultérieure de la néphropathie a une valeur pronostique.

Enfin, de plus en plus d’arguments expérimentaux et cliniques suggèrent que réduire la protéinurie est un objectif thérapeutique à part entière.

Diagnostic biologique :
Il convient de séparer les modalités de dépistage, de quantification, d’analyse de composition d’une protéinurie.
L’albumine n’est qu’un des constituants des protéines urinaires.

Depuis une dizaine d’années, se sont développées des techniques de dosage de l’albumine dans les urines pour des concentrations de l’ordre du microgramme par millilitre, appelée microalbuminuries.

A - DÉPISTAGE :
En terme de dépistage, deux éléments sont essentiels à prendre en compte : le coût et la facilité d’emploi.
Le dépistage d’une protéinurie fait appel aux bandelettes urinaires Albustixt ou Multistixt qui sont très sensibles.
Leur principe repose sur la liaison des protéines chargées négativement avec le colorant bleu de bromophénol dont la coloration varie en fonction du pH.
Le résultat visuel ou automatisé va de zéro à quatre croix.
Il existe d’exceptionnels faux négatifs caractérisés par la présence exclusive de chaînes légères (chargées positivement) des immunoglogulines.
Les faux positifs plus fréquents sont retrouvés si les urines sont alcalines (pH > 7), trop concentrées, ou contaminées (infection urinaire, menstruations).
Des traces d’albumine sont détectables dans les urines des sujets sains mais à des taux n’excédant pas 20 mg/L.

Une microalbuminurie comprise entre 20 et 200 mg/L, n’est habituellement pas détectée par les bandelettes réactives, dont la sensibilité est de 100 mg/L (traces) à 300 mg/L (+). « Three-dropt » et « Albutestt » sont des tests d’agglutination à l’aide d’anticorps antialbumine humaine. Ils permettent de détecter les concentrations d’albumine de l’ordre de 25 à 170 mg/L.

Les tests colorimétriques sur des comprimés réactifs qui ne sont pas spécifiques de l’albumine sont à proscrire.

B - QUANTIFICATION :
1- Modalités de recueil urinaire :
Seul le recueil des urines de 24 heures permet la quantification de la protéinurie/albuminurie.
En effet, les dosages sont effectués en mg/L et dépendent de la dilution des urines (et donc de la diurèse des 24 heures).
Pour s’assurer d’un bon recueil urinaire, il faut vérifier que l’excrétion urinaire de créatinine, qui dépend de la masse musculaire, est comprise entre 8 et 12 mmol/24 h chez la femme et entre 10 à 16 mmol/24 h chez l’homme.
Cependant, aussi simple soit-il en théorie, le recueil des urines de 24 heures est rarement bien effectué.
Dans un but plus pragmatique, il est possible soit de minuter la durée de recueil urinaire entre deux mictions (résultat exprimé alors en µg/min), soit d’effectuer le recueil le matin au lever ou lors de la consultation (résultat exprimé alors en mg/L).
Une précision et une meilleure reproductibilité sont optimisées par l’expression des résultats rapportés à la concentration de créatinine (exprimés alors en mg d’albumine/mmol de créatinine).
2- Méthodes de mesure :
La protéinurie totale est habituellement dosée par une méthode colorimétrique utilisant le rouge de pyrogallol, dont le seuil de sensibilité est voisin de 100 mg/L.
La quantification de la microalbuminurie fait appel à des méthodes de dosage immunologiques, mesurant spécifiquement l’albumine, dont la sensibilité est voisine de 1 mg/L et la reproductibilité supérieure à 95 %.
La méthode radio-immunologique est considérée comme la méthode de référence.
Tout aussi sensible est le dosage effectué par immunonéphélémétrie ou par Elisa (enzyme linked immunosorbent assay).
L’immunoturbidimétrie, moins onéreuse pour le laboratoire, est tout aussi spécifique mais légèrement moins sensible (5 mg/L). Par définition, la microalbuminurie est permanente.
Toute microalbuminurie doit donc être confirmée à deux reprises sur une période de 3 mois.
La variabilité intra-individuelle de la microalbuminurie est importante, variant de 25 à 60 %.

C - ÉTUDE QUALITATIVE :

1- Physiologie de la sélectivité de la perméabilité glomérulaire :
La barrière de filtration glomérulaire (BFG) comporte au plan anatomique trois structures : – l’endothélium fenestré du capillaire glomérulaire ;
– la membrane basale glomérulaire (MBG) qui est un réseau de glycoprotéines dont le maillage est inférieur à 4 nm ;
– les podocytes, cellules épithéliales de la chambre urinaire qui reposent sur la MBG par l’intermédiaire de pédicelles reliés entre eux par une « slit membrane » qui assure une grande partie de la sélectivité de la membrane.
Cette barrière de filtration permet de filtrer librement toutes les molécules dont le rayon est inférieur à 2,6 nm.
Au-delà, le passage des grosses molécules, en particulier des protéines, est fortement gêné.
De plus, la charge négative des glycoprotéines de la BFG s’oppose au passage de la majorité des protéines chargées elles aussi négativement.
Les structures impliquées s’opposent donc efficacement à la filtration des protéines plasmatiques qui sont des macromolécules de rayon supérieur à 2,6 nm.
Moins de 1 % de l’albumine plasmatique (40 g/L, rayon voisin de 3,6 nm) traverse la BFG puis se retrouve dans l’urine primitive (5 mg/L).
Ensuite, avant d’être excrétée, 99 % de l’albumine filtrée seront réabsorbés dans les structures tubulaires essentiellement proximales.
L’albuminurie ne reflète donc que partiellement un trouble de la perméabilité glomérulaire.

Physiologiquement, les protéines urinaires sont composées de moins de 20 mg/L d’albumine, moins de 50 mg/L de protéine de Tamm-Horsfall (mucoprotéine synthétisée dans la branche large ascendante de Henle) et moins de 20 mg/L de fragments d’immunoglobulines.
Il est possible de modéliser le fonctionnement de la barrière de filtration glomérulaire en l’assimilant à une membrane semiperméable dont le fonctionnement, régi par des forces physiques.

2- Électrophorèse et immunoélectrophorèse des protéines urinaires :
L’électrophorèse et l’immunoélectrophorèse permettent de quantifier les protéinuries séparées en fonction de leur poids moléculaire et/ou de leur charge, responsables d’une mobilité différenciée en gel de polyacrylamide.
Un immunsérum permet la précipitation des complexes, puis un automate en assure la quantification.
En fonction de leur taille et de leur importance pondérale, on peut différencier les protéinuries glomérulaires et tubulaires.
Une protéinurie peut provenir de quatre mécanismes :
– augmentation de la perméabilité glomérulaire ;
– défaut de réabsorption tubulaire ; – augmentation de la synthèse tubulaire de protéines ;
– filtration de petites protéines en quantité anormale. Une augmentation de la perméabilité glomérulaire engendre une protéinurie constituée de protéines plasmatiques passant à travers les pores de la BFG.
Si les pores ont un rayon ne laissant passer que les molécules de rayon inférieur ou égal à l’albumine (Alb, 3,6 nm), la protéinurie sera dite sélective.
Si l’on retrouve des protéines de grande taille (comme les immunoglobulines [Ig]) en raison d’existence de pores de grande taille ou de shunts non sélectifs, la protéinurie sera dite non sélective.
En première approximation, un rapport Ig G/Alb inférieur à 0,10 traduit la sélectivité et oriente vers une glomérulonéphrite à lésions glomérulaires minimes.
À l’inverse, un ratio Ig G/Alb supérieur à 0,5 traduit une protéinurie non sélective retrouvée dans la majorité des glomérulonéphrites mais aussi dans la néphroangiosclérose. Physiologiquement, les petites protéines sont librement filtrées puis réabsorbées par le tube proximal.
Une atteinte tubulaire se traduit par la présence de protéines de petit poids moléculaire en particulier, la bêta-2 microglobuline et les chaînes légères des immunoglobulines.
Une protéinurie tubulaire est habituellement voisine de 1 g/24 h et dépasse rarement 2 g/24h.
La filtration de petites protéines en quantité anormale dans le plasma est rencontrée principalement dans le myélome.
Des chaînes légères libres (non associées aux chaînes lourdes) monoclonales (kappa ou lambda) sont produites en forte quantité au cours du myélome.
De petite taille, elles sont librement filtrées puis excrétées dans les urines, constituant la protéinurie de Bence-Jones.
Malheureusement, les chaînes légères ne sont pas détectées par les bandelettes réactives et, en l’absence d’albuminurie associée (par atteinte du filtre rénal), la protéinurie peut être faussement négative. Plus rarement, ce mécanisme est impliqué dans les myoglobinuries postrhabdomyolyse et dans les hémoglobinuries posthémolyse intravasculaires (anémies hémolytiques).
Enfin, une sécrétion tubulaire de protéines, en particulier de protéines de Tamm-Horsfall, est exceptionnellement retrouvée.

3- Mesure de la courbe de sélectivité de la barrière de filtration glomérulaire :
Des lésions de la BFG d’origines multiples se traduisent par une protéinurie.
Cependant, la quantité de protéines dans les urines ne reflète qu’imparfaitement l’importance du trouble de la perméabilité glomérulaire.
En effet, la charge négative des protéines s’oppose à leur filtration par la MBG, elle-même chargée négativement.
De plus, les protéines, après avoir été filtrées, sont réabsorbées par le tube proximal à plus de 90 % pour l’albumine par exemple.
La protéinurie n’est qu’un reflet imparfait d’une augmentation de la perméabilité glomérulaire aux macromolécules.
La mesure de la perméabilité glomérulaire à des macromolécules neutres électriquement (dextrans ou ficolls) permet de mieux quantifier le trouble de la perméabilité glomérulaire.
La méthode de référence pour l’étude de la perméabilité glomérulaire chez l’homme est la mesure de la clairance des dextrans, qui sont des traceurs exogènes, électriquement neutres, qui ne sont ni réabsorbés ni sécrétés par les structures tubulaires.
La quantité filtrée de dextrans est donc exactement égale à la quantité de dextrans excrétée dans les urines.
Les dextrans, contenus par exemple dans le Rhéomacrodext, ont des rayons compris entre 2,6 nm et 6 nm.
Leur administration à l’homme permet, après recueil d’échantillons plasmatiques et urinaires, de calculer des clairances (rapport entre la quantité excrétée par unité de temps et la concentration plasmatique) en fonction de la taille du dextran.
Pour cela, dans chaque échantillon obtenu (plasmatique et urinaire), les dextrans sont séparés en fonction de leur poids moléculaire par une méthode de gel d’exclusion de taille.
On peut ainsi tracer la courbe de tamisage des urines pour chaque patient et la comparer à celle de sujets sains.

L’intérêt de cette technique est triple :
– en physiopathologie, elle permet de quantifier le trouble de la perméabilité glomérulaire ;
– en thérapeutique, elle permet d’observer les modifications de la perméabilité glomérulaire en réponse aux différentes thérapeutiques ;
– en recherche, elle permet d’avoir accès aux paramètres qui régissent la perméabilité glomérulaire à des macromolécules électriquement neutres ou chargées négativement.

D - TOXICITÉ RÉNALE DE LA PROTÉINURIE :
Une protéinurie traduit une atteinte rénale, mais à l’inverse, elle peut aussi jouer un rôle dans la progression de l’atteinte rénale.
Le passage anormal de protéines à travers la BFG et le tissu mésangial peut induire une atteinte glomérulaire.
Ainsi, il a été montré que la transferrine, les protéines du complément et les lipoprotéines avaient une toxicité directe.
Il en résulte la production de facteurs de croissance, de produits vasoactifs et plus généralement de protéines inflammatoires.
Ce mécanisme de toxicité propre explique peut-être en partie, le caractère pronostique défavorable de la protéinurie supérieure à 3 g/24 h, indépendamment de l’étiologie et de la pression artérielle.
Réduire une protéinurie par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion a même été montré bénéfique, à pression artérielle identique.

Signification clinique :

A - PROTÉINURIE BÉNIGNE ISOLÉE :

1- Protéinurie fonctionnelle :
Elle est très habituelle et se rencontre au décours d’une fièvre, d’un exercice physique intense, d’un stress psychologique, d’une exposition au froid.
Son évolution est transitoire et la protéinurie disparaît à 48 heures de l’événement.
Le pronostic rénal est excellent. Dans la physiopathologie, ont été incriminées une augmentation de la perméabilité glomérulaire et/ou une diminution de la réabsorption tubulaire.

2- Protéinurie idiopathique transitoire :
Cette forme est fréquemment rencontrée chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte jeune.
Le dépistage est fait en médecine scolaire, au service militaire ou en visite médicale d’embauche.
Il n’y a aucune anomalie du sédiment urinaire (ni hématurie, ni leucocyturie).
Avant d’entreprendre un bilan plus approfondi et forcément plus coûteux, il convient de s’assurer de la non-disparition de la protéinurie à distance.
Parfois, la protéinurie est variable sur plusieurs échantillons, pouvant être alternativement positive ou négative.
Les biopsies rénales effectuées ont retrouvé des lésions de fibrose et/ou une augmentation de la cellularité.
Chez ces sujets jeunes, la protéinurie peut disparaître définitivement, ou persister, ce qui doit conduire à une surveillance de la fonction rénale.
La protéinurie orthostatique disparaît, par définition, en position couchée.
Elle est habituellement observée avant 30 ans et dépasse exceptionnellement 2g/L.
Les biopsies rénales, pratiquées dans le cadre d’études, ont montré des glomérules strictement normaux où siègent de très légères modifications en microscopie électronique.
La protéinurie orthostatique diminue avec l’âge et souvent disparaît à l’âge adulte.
Le pronostic rénal est excellent.

B - PROTÉINURIE PERSISTANTE ISOLÉE :
La découverte d’une protéinurie persistante (indépendante de la position et retrouvée sur plusieurs échantillons) isolée (sans anomalie du sédiment urinaire ni pathologie systémique) correspond à une entité nosologique disparate.
Dans les rares études longitudinales, l’évolution se fait rarement vers l’insuffisance rénale.
Les biopsies rénales pratiquées à titre systématique retrouvent le plus souvent des reins normaux, mais parfois une tendance à l’hypercellularité mésangiale et/ou à une augmentation de la matrice mésangiale.
Tant que la protéinurie reste modérée (< 1g/24 h), on peut se dispenser d’une ponction biopsie rénale sous couvert d’une surveillance au moins annuelle de la fonction rénale et de la protéinurie.

C - PROTÉINURIE NON NÉPHROTIQUE ASSOCIÉE À UNE ATTEINTE RÉNALE :

1- Microalbuminurie :
La prévalence de la microalbuminurie dans la population générale est de l’ordre de 5 à 8%.
Au cours de l’évolution d’un diabète de type I ou II, une microalbuminurie traduit une atteinte glomérulaire précoce.
En l’absence de diabète, la présence d’une microalbuminurie a été retrouvée associée avec d’autres facteurs de risque cardiovasculaire.

2- Protéinurie tubulaire :
Une protéinurie tubulaire est habituellement voisine de 1 g/24 h et dépasse rarement 2 g/24h.
La protéinurie est constituée essentiellement de bêta-2 microglobuline et de chaînes légères. Une leucocyturie amicrobienne est souvent associée.
Une telle protéinurie de type tubulaire est rencontrée dans les néphropathies toxiques (métaux lourds, analgésiques), la néphropathie endémique des Balkans, les pyélonéphrites chroniques, les rejets de greffe rénale mais parfois aussi dans la néphroangiosclérose.

3- Protéinurie glomérulaire :
Une protéinurie inférieure à 3 g/24 h peut se rencontrer dans la majorité des glomérulonéphrites primitives ou secondaires.
Elle est habituellement non sélective.
En France, elle se retrouve par ordre de fréquence dans l’évolution de la glomérulosclérose diabétique, la néphroangiosclérose, la maladie de Berger.
Une protéinurie supérieure à 1 g/24 h est un élément de mauvais pronostic indépendant (de la pression artérielle et de l’étiologie) avec une évolution vers l’insuffisance rénale terminale.
On peut retrouver aussi une protéinurie glomérulaire, rarement supérieure à 3 g/24 h au cours d’une grossesse (caractérisant la prééclampsie), d’une insuffisance cardiaque, d’une sténose d’une artère rénale (protéinurie rénine-dépendante).

D - PROTÉINURIE NÉPHROTIQUE :
Le syndrome néphrotique comporte l’association d’oedèmes, de protéinurie supérieure à 3 g/24 h et d’hypoalbuminémie inférieure à 30 g/L.

Une protéinurie néphrotique (> 3 g/24 h) peut se rencontrer dans la majorité des atteintes glomérulaires. Le caractère sélectif ou non de la protéinurie, la fonction rénale, et l’existence d’une pathologie associée (lupus, diabète, iatrogénie), ainsi que l’âge du patient, l’hérédité (syndrome d’Alport) et la taille des reins pourront conduire à la pratique d’une ponction biopsie rénale (PBR) pour établir le diagnostic histologique et la thérapeutique.

Indépendamment de l’étiologie, une protéinurie supérieure à 3 g/24h est un facteur de mauvais pronostic pour l’évolution vers l’insuffisance rénale terminale.

1- Protéinurie sélective :
Une protéinurie néphrotique sélective dans le cadre d’un syndrome néphrotique pur n’est pratiquement observée qu’au cours des lésions glomérulaires minimes avec ou sans hyalinose segmentaire et focale.
Chez l’enfant entre 1 et 10 ans, le diagnostic est quasi certain et une corticothérapie sera effectuée en première intention sans pratiquer une PBR. Chez l’adulte, une PBR sera effectuée pour affirmer le diagnostic avant de débuter une thérapeutique adaptée.

2- Protéinurie non sélective :
La très grande majorité des glomérulonéphrites primitives ou secondaires peuvent s’accompagner d’une protéinurie néphrotique non sélective.
Les atteintes glomérulaires le plus fréquemment rencontrées sont la glomérulosclérose diabétique, la glomérulonéphrite extramembraneuse, la hyalinose segmentaire et focale, la glomérulonéphrite aiguë poststreptococcique, l’amylose rénale, la glomérulonéphrite membranoproliférative et la glomérulonéphrite extracapillaire.
Plus rarement, on pourra retrouver une protéinurie néphrotique dans la néphropathie à IgA (maladie de Berger, purpura rhumatoïde), l’intoxication aux métaux lourds (plomb), une infection à VIH, la néphroangiosclérose, et la sténose de l’artère rénale.

Conclusion :
Une protéinurie dépistée à la bandelette (> 200 mg/L) est un motif fréquent de consultation en médecine de ville.
Au plan diagnostique, une protéinurie modeste (< 1 g/24 h) devra être caractérisée avant de conduire à des explorations lourdes et coûteuses.
En premier, il convient de confirmer le caractère permanent ou transitoire (fièvre, orthostatisme) de la protéinurie.
La fonction rénale (clairance calculée de la créatinine) et les anomalies du sédiment urinaire détermineront enfin le caractère d’urgence du diagnostic.
Si la protéinurie est permanente, l’électrophorèse et l’immunoélectrophorèse des protéines urinaires permettront de connaître l’origine tubulaire (néphropathie tubulaire) ou glomérulaire (glomérulonéphrite primitive ou secondaire) de la protéinurie ainsi que sa sélectivité. Un défaut de réabsorption par le tube proximal des petites protéines librement filtrées (bêta-2 microglobuline) traduit une atteinte tubulaire, tandis qu’une protéinurie riche en albumine traduit une augmentation de la perméabilité glomérulaire.
Une protéinurie néphrotique supérieure à 3 g/24 h traduit une atteinte glomérulaire, qui conduira habituellement à une PBR (en dehors du diabète et du syndrome néphrotique pur chez l’enfant) pour effectuer un diagnostic histologique et adapter une thérapeutique appropriée.

En termes de pronostic, une microalbuminurie (albuminurie comprise entre 30 et 300 mg/24 h) est un facteur de risque cardiovasculaire au cours d’un diabète ou d’une hypertension, traduisant une atteinte microvasculaire systémique à expression rénale.
Une protéinurie plus abondante traduira un pronostic rénal plus péjoratif.
On a montré que la réduction de la protéinurie était à elle seule un objectif thérapeutique.

Enfin, plus une protéinurie est dépistée précocement, mieux la thérapeutique sera adaptée et meilleur sera le pronostic rénal.

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