Traitement Glomérulopathie extramembraneuse Néphrologie

Traitement Glomérulopathie extramembraneuse

A – TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE :
Le traitement symptomatique doit être discuté quel que soit le niveau de fonction rénale et de protéinurie.
Le traitement immunosuppresseur n’a de place que pour les patients ayant un syndrome néphrotique persistant et suivant le niveau de fonction rénale.
Le traitement symptomatique optimal pourrait comprendre : inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou inhibiteur de l’angiotensine II ou leur association et inhibiteur de l’hydroxy-3-méthyl glutaryl coenzyme A (HMG CoA) réductase.
Dans des essais prospectifs, les IEC diminuent l’excrétion protéique de l’ordre de 25 à 50 % chez des patients néphrotiques.
Certains patients ne répondent cependant pas au traitement de façon significative, ce qui pourrait constituer un facteur pronostique additionnel.
Praga a ainsi rapporté un effet antiprotéinurique allant de 0 à 85 % parmi 11 patients.
La réponse aux IEC pourrait bien être un facteur pronostique indépendant, non corrélé au degré de protéinurie ni à l’excrétion de C5b-9.
La réduction de protéinurie est un bon marqueur d’amélioration du pronostic rénal même si la démonstration directe d’une amélioration du pronostic de la GEM par les IEC n’a pas à ce jour été faite.
L’effet des inhibiteurs de l’angiotensine II a été moins étudié dans le cas de GEM que celui des IEC.
L’effet antiprotéinurique est probable, par analogie avec l’effet démontré dans la glomérulopathie diabétique.
Un seul cas a été rapporté à ce jour avec une réduction de protéinurie.
Enfin étant donné l’intérêt de l’association IEC-inhibiteur angiotensine II, démontré par des études prospectives dans la glomérulopathie diabétique (COOPERATE), cette association mériterait une évaluation dans la GEM et peut d’ores et déjà faire partie du traitement symptomatique d’emblée ou en cas de persistance d’une protéinurie néphrotique sous IEC.
L’étude chez l’animal montre que l’hyperlipidémie accélère la progression de l’insuffisance rénale en induisant l’équivalent de lésions athéroscléreuses intraglomérulaires et en accélérant les lésions fibreuses interstitielles.
Dans une étude prospective portant sur neuf patients atteints de GEM avec syndrome néphrotique, la simvastatine, comparée au régime seul, a permis non seulement une amélioration du bilan lipidique, mais aussi une réduction de la protéinurie et une augmentation significative de l’albuminémie (26 à 46 g l–1).
Malgré cela, la progression de l’insuffisance rénale dans le groupe simvastatine a été comparable à celle du groupe avec régime seul.
L’effet du probucol a été démontré chez l’animal, avec une réduction de protéinurie pouvant atteindre 85 %.
Cet effet passe par l’inhibition de la peroxydation des lipides et pourrait bloquer l’altération de la membrane basale, en dépit de la formation de complexes immuns à sa surface.
Cet effet a également été retrouvé en clinique humaine, dans une série de 15 patients néphrotiques résistants à un traitement immunosuppresseur (n = 7) et(ou) traités par IEC (n = 12) à raison de 1 g par jour pendant 3 mois.
Un ensemble de traitements antioxydants, visant également à l’inhibition de l’effet de peroxydation lipidique, est en cours d’évaluation.
Le schéma suivant a été proposé : vitamine C 1 200 mg j–1 (à adapter à la fonction rénale), a tocophérol 600 UI j–1, b carotène 6 mg j–1, sélénium 60 µg j–1, N-acétylcystéine 200 mg j–1.
Chez une patiente, atteinte d’un syndrome néphrotique sévère résistant au traitement immunosuppresseur, cette association a permis une réduction des produits de peroxydation lipidique, avec réduction urinaire du complexe d’attaque C5b-9 et diminution parallèle de la protéinurie.
Les patients atteints de GEM ont un risque thrombotique élevé.
En cas de syndrome néphrotique, le risque de thrombose est évalué en moyenne à 35 % (5 à 60 % selon les études) pour les thromboses des veines rénales et entre 8 et 44 % pour les événements thrombotiques d’une autre localisation.
En d’autres termes, l’incidence mensuelle de thrombose clinique est de 0,5 % pour les thromboses des veines rénales et de 1 % pour les thromboses d’un autre site.
Ces événements sont encore plus fréquents en cas de GEM et d’hypoalbuminémie sévère (< 20 g l–1).
La probabilité d’une embolie pulmonaire en cas de thrombose veineuse profonde non traitée est de l’ordre de 50%.
L’embolie pulmonaire est source d’un taux élevé de mortalité.

D’un autre côté, le traitement anticoagulant induit un risque hémorragique lié à l’intensité du traitement et à des facteurs de risque :
– âge supérieur à 65 ans ;
– antécédent d’hémorragie intestinale ; – antécédent d’hémorragie d’une autre origine ;
– facteurs de comorbidité sévères tels que infarctus du myocarde récent, insuffisance rénale, maladie hépatique, cancer ;
– fibrillation supra-ventriculaire.

Le syndrome néphrotique induit une variabilité plus grande d’efficacité liée à la variabilité de la fixation protéique.
Au total, l’incidence d’événements hémorragiques chez les patients avec un ou deux facteurs de risque est de l’ordre de 0,25 % par mois ou de 3 % par an.
Ce risque s’élève à 17 % par an pour les patients avec plus de trois facteurs de risque.
En analyse de décision, le traitement anticoagulant prophylactique se justifie chez les patients néphrotiques d’autant qu’ils sont atteints de GEM et qu’ils ne présentent pas plus de deux facteurs de risque de saignement.

En effet, chez ces patients, le nombre d’embolies pulmonaires fatales prévenues par un traitement anticoagulant prophylactique avant tout événement thrombotique est supérieur au nombre d’hémorragies induites par le même traitement.
La pentoxifylline (Torentalt) réduit la synthèse de TNF a.
Elle a été testée dans une étude ouverte à raison de 1 200 mg j–1 chez 10 patients atteints de GEM avec syndrome néphrotique, naïfs de tout traitement et avec une durée d’atteinte rénale allant de 7 à 46 mois.
À 6 mois de traitement, quatre étaient en rémission partielle du syndrome néphrotique et cinq en rémission complète.
Le traitement a peu d’effets secondaires et pourrait être conseillé même à ce niveau de preuve (recommandation de rang C).

B – TRAITEMENTS IMMUNOSUPPRESSEURS :

1- Corticoïdes et agents alkylants (chlorambucil, cyclophosphamide) :
Deux méta-analyses permettent d’assurer des recommandations de bonne qualité (rang A).
Dans la méta-analyse de Hogan, sept études prospectives (dont six randomisées mais aucune contre placebo) ont été incluses.
Cinq comparaient les corticoïdes à l’absence de traitement immunosuppresseur et trois comparaient une combinaison de corticoïdes et d’un agent alkylant à l’absence de traitement immunosuppresseur.
Ces études n’incluaient que des patients néphrotiques. Une analyse complémentaire portait sur trois études ne comprenant pas de groupe sans traitement ou comparant un traitement autre qu’un agent alkylant et une dernière analyse incluait, en plus de ces 10 études, 22 séries rétrospectives décrivant l’évolution sans traitement, sous corticoïdes ou sous agent alkylant.
Trente-trois études ont été exclues soit parce qu’elles ne distinguaient pas l’évolution suivant le type de traitement soit parce qu’elles s’intéressaient uniquement aux rémissions ou aux rechutes.
Sur l’ensemble de ces études, 78 % des patients étaient néphrotiques.
Sur l’ensemble de la cohorte de 1 189 patients, le taux de survie rénale est de 0,86 à 5 ans, de 0,65 à 10 ans et de 0,59 à 15 ans.
Le taux de survie à 5 ans était identique dans les sept études prospectives.
À 5 ans, dans ces mêmes études, le taux de survie rénale était de 0,80 sans traitement ou sous corticoïdes et de 0,99 sous agent alkylant. Cette différence n’atteignait cependant pas le seuil de significativité.
Les conclusions sont similaires sur l’ensemble des 32 études. D’après les études prospectives, la probabilité de rémission est plus importante avec le traitement alkylant comparé à l’absence de traitement et non modifiée par les corticoïdes.
Les conclusions principales de cette méta-analyse sont donc les suivantes : le pronostic rénal est mis en jeu à long terme (> 10 ans) ; il n’y a pas d’effet bénéfique rénal des corticoïdes seuls (que ce soit en termes de survie rénale ou de rémission du syndrome néphrotique) ; les agents alkylants ont un effet bénéfique en termes de taux de rémission du syndrome néphrotique sur une durée de 24 à 36 mois après le début du traitement, sans effet significatif sur la survie rénale.
Imperiale avait publié des résultats identiques dans une métaanalyse portant sur cinq études prospectives randomisées évaluant l’intérêt de la combinaison de corticoïdes et d’un agent alkylant, soit un effectif total de 228 patients : les agents alkylants augmentent la probabilité d’une rémission complète d’un facteur 4,6 (risque relatif 2,2-9,3) et d’une réponse en termes de diminution de la protéinurie de 2,3 (RR 1,7-3,2), sans effet qui puisse être démontré sur la préservation de la fonction rénale.
Il importe de souligner que les méta-analyses n’ont pas différencié les traitements comprenant du chlorambucil ou du cyclophosphamide.
Ponticelli conclut à une efficacité comparable dans une étude prospective randomisée portant sur 97 patients traités en cures mensuelles alternées de corticoïdes et d’un agent alkylant (chlorambucil ou cyclophosphamide) pendant 6 mois.
À un niveau de preuve inférieur à celui de ces deux méta-analyses, il existe un faisceau de présomptions en faveur d’une préservation de la fonction rénale avec les protocoles comportant un agent alkylant.
Le premier argument est tiré des données de l’équipe de Ponticelli, promotrice de ces traitements alternés, relatives à 10 ans de suivi chez des patients néphrotiques sans insuffisance rénale au début du traitement (critère exact : créatininémie < 150 µmol l–1).
Sur 81 patients randomisés pour recevoir un traitement immunosuppresseur ou le seul traitement symptomatique, la probabilité d’être en vie sans dialyse à 10 ans était de 0,92 pour les patients sous immunosuppresseurs contre 0,60 chez les patients sous traitement symptomatique ; cette différence est significative (p = 0,0038.

Le deuxième argument vient d’études rétrospectives ayant inclus des patients avec altération de la fonction rénale.
Reichert mentionne une régression de créatininémie de 260 à 186 µmol l–1 chez 10 patients, significative après 6 mois de traitement, avec un effet qui semble perdurer jusqu’à 18 mois pour disparaître à 3 ans.
Branten retrouve un effet similaire sous cyclophosphamide per os pendant 1 an, avec une régression de l’insuffisance rénale de 38 % en valeur médiane chez 39 patients (créatininémie moyenne initiale : 226 ± 108 µmol l–1).
L’amélioration persistait à 36 mois chez 18 patients suivis pendant cette période.
Environ 40 % des patients retirent un bénéfice du traitement, la progression vers l’insuffisance rénale chronique terminale étant retardée d’environ 2,5 à 3 ans.
Dans une étude rétrospective portant sur 39 patients avec atteinte de la fonction rénale, 20 ont reçu un traitement symptomatique et 19 un traitement immunosuppresseur alterné.
La probabilité de survie rénale à 4 ans sans dialyse était de 55 % pour les patients sans immunosuppresseur contre 90 % avec immunosuppresseur.
Les facteurs de gravité au moment de la biopsie et lors de l’apparition de l’insuffisance rénale étaient comparables dans les deux groupes.

Enfin, deux études rétrospectives ont été publiées après les métaanalyses chez des patients sans insuffisance rénale. Les résultats sont mitigés.
Ils font état, dans de petits groupes de patients, d’une réduction du risque d’insuffisance rénale terminale, significative dans l’étude de Polenakovik et non significative dans celle de Stirling, ne permettant pas de contredire les données des méta-analyses.

2- Azathioprine :
Deux études anciennes contrôlées n’ont mis en évidence aucun bénéfice du traitement par azathioprine en combinaison avec les corticoïdes.
Les études plus récentes sont rétrospectives.
Ahuja n’a constaté aucun effet favorable de l’association azathioprinecorticoïdes chez 38 patients comparés à 20 témoins sans traitement immunosuppresseur.
Seule l’étude de Brown a montré, chez des patients néphrotiques avec insuffisance rénale, un bénéfice en faveur de l’association avec une régression de l’atteinte rénale et une diminution de la protéinurie.
L’ensemble de ces études est cependant en défaveur de l’utilisation de l’azathioprine.

3- Mycophénolate mofétil :
Le mycophénolate mofétil (MMF) inhibe de façon spécifique la voie de synthèse de novo des bases puriques en épargnant la voie de sauvetage.
Cette propriété permet, dans une certaine mesure, une action plus spécifique sur les lignées lymphocytaires, qui utilisent préférentiellement cette voie de synthèse alors que les autres lignées cellulaires peuvent avoir recours à la voie de sauvetage.
Le MMF a une action antiproliférative sur les lymphocytes, avec une réponse diminuée en présence de mitogène et diminue la réponse humorale des lymphocytes B.
Dans le modèle murin de la néphrite de Heymann, le MMF s’est montré capable de prévenir l’apparition de la protéinurie, la formation des dépôts glomérulaires et l’infiltrat interstitiel lorsqu’il est administré dans les 4 semaines qui suivent l’injection d’antigènes.
Au-delà de ce délai, le MMF est en revanche inefficace.
Les études chez l’homme ne sont que des études ouvertes.
Deux auteurs ont rapporté leur expérience, qui porte sur un total de 25 patients néphrotiques.
La dose efficace est de 1,5 à 2 g par 24 heures.
Tous les patients étaient en échec d’un traitement par corticoïdes + agent alkylant, sauf trois chez qui le MMF a été prescrit d’emblée.
Les résultats sont une réduction de protéinurie dans les deux études, sans modification de la créatininémie, avec une durée médiane de suivi de 8 et 9 mois respectivement dans les deux études.
La réponse en termes de réduction de la protéinurie s’observe dans les deux études entre 3 et 6 mois.
Si aucune réponse n’est obtenue à 6 mois, le traitement doit donc être interrompu.
Les effets secondaires principaux sont la leucopénie, les symptômes gastro-intestinaux et les infections virales par des virus du groupe herpès.
La place du MMF dans le traitement de la GEM ne peut encore être établie d’après le résultat de ces deux études, qui méritent d’être complétées par des essais randomisés les comparant aux traitements par corticoïdes et agent alkylant actuellement recommandés chez les patients à haut risque évolutif.
Le MMF pourrait actuellement être proposé comme traitement de seconde intention en cas d’échec du traitement de première ligne, comme c’était le cas dans les deux études ouvertes, ou pour limiter la corticothérapie en cas de rechute de syndrome néphrotique (recommandation de rang C).

4- Fludarabine :
La fludarabine est un analogue nucléosidique des bases puriques qui a également une action plus spécifique sur les lymphocytes. Boumpas a rapporté sept observations de patients atteints de GEM néphrotiques résistants à un traitement par corticoïdes seuls ou avec agent alkylant ou ciclosporine, traités pendant 6 mois par cures mensuelles de fludarabine.
La réduction de protéinurie a été supérieure à 50 % chez cinq patients sur sept et non significative sur l’ensemble de la cohorte.
La fonction rénale est restée en moyenne stable sur les 6 mois.
Il y a pas d’étude de suivi à plus long terme. Aucune recommandation ne peut découler de cette étude unique.

5- Tétracoside (Synacthène) :
Seule une étude ouverte est à ce jour publiée, ne permettant pas de faire pour le tétracoside de recommandation de prescription.
Les auteurs se sont intéressés en premier lieu à l’effet hypolipémiant et ont recherché une réduction des LDL et de la lipoprotéine (a).
L’étude portait sur 14 patients atteints de GEM avec syndrome néphrotique.
Quatre patients avaient été traités auparavant selon le schéma de Ponticelli, sept par corticoïdes seuls et trois n’avaient jamais été traités.
Ils ont reçu le tétracoside à dose progressivement croissante pendant 8 semaines, jusqu’à obtention de la dose considérée comme optimale, soit 1 mg trois fois par semaine.
Par la suite, cinq patients atteints de GEM avec syndrome néphrotique sévère corticorésistant ont été traités pendant 1 an à raison de deux injections de 1 mg par semaine.
Les concentrations de cholestérol, de triglycérides, d’apolipoprotéine B et de lipoprotéine (a) ont diminué de façon significative après 8 semaines de traitement, de même que la protéinurie (réduction médiane de 80 %) et la créatininémie (réduction médiane de 28 %).
Douze patients sur 14 ont été mis en rémission partielle du syndrome néphrotique.
La réduction de la protéinurie et de la créatininémie était maintenue à 30 mois pour les cinq patients ayant poursuivi le traitement pendant 1 an.
Chez les patients traités pendant 8 semaines, l’arrêt du traitement a été suivi d’une nouvelle augmentation de la créatininémie et de la protéinurie dans un délai de 1 mois.
La dose optimale proposée par les auteurs est de 2 mg par semaine.
Les résultats de cette étude apparaissent spectaculaires quant au nombre de patients mis en rémission partielle et au taux de réponses en termes d’amélioration de fonction rénale.
Aucune recommandation issue de cette seule étude ouverte ne peut cependant être formulée avant que des études à venir ne viennent confirmer ou infirmer cette expérience.

6- Ciclosporine :
L’étude de meilleure qualité, randomisée contre placebo, a porté sur 51 patients traités par corticoïdes à la dose de 0,15 mg kg–1 j–1 plus ciclosporine à la dose de 3,5 mg kg–1 j–1 ou par corticoïdes à la même dose plus placebo.
Soixante-quinze pour cent des patients (21/28) sous ciclosporine ont eu une rémission partielle ou complète sans détérioration de la fonction rénale contre 22 % dans le groupe placebo.
Le pourcentage de rémission à la fin du suivi de 78 semaines est resté différent entre les groupes (39 versus 13 %).
Le taux de doublement de la créatinine au cours de la même période était similaire dans les deux groupes (7 versus 9 %).
Une augmentation initiale de créatininémie dans le groupe ciclosporine a été observée chez neuf patients contre trois dans le groupe placebo.
La réduction des doses de ciclosporine a été suivie d’une amélioration chez sept patients tandis que l’aggravation s’est poursuivie chez les deux autres malgré l’arrêt du traitement.
Le nombre de patients hypertendus et la sévérité de l’hypertension étaient plus grands sous ciclosporine.
La première étude effectuée par la même équipe avait permis de relever chez 17 patients un ralentissement du rythme de progression de l’insuffisance rénale (-2,05 contre –0,73 ml min–1 mois–1), fait non confirmé dans l’étude ultérieure publiée en 2001.
L’amélioration du syndrome néphrotique est donc le bénéfice majeur du traitement par ciclosporine, tandis que le bénéfice en termes de préservation de fonction rénale reste à prouver, d’autant que se surajoute à long terme la néphrotoxicité de la ciclosporine.

7- Rituximab :
Le rituximab est un anticorps monoclonal dirigé contre l’antigène CD20 présent à la surface des lymphocytes B.
Un essai inaugural a testé le rituximab chez huit patients néphrotiques avec clairance de la créatinine supérieure à 20 ml min–1.
Ces patients étaient sans rémission depuis une moyenne de 29 mois, sous IEC à pleine dose et statine, et n’avaient pas reçu de traitement immunosuppresseur antérieur.
Ils ont reçu au total quatre perfusions hebdomadaires de 375 mg m−2 de rituximab.
Au cours d’une période de 20 semaines, deux patients sont entrés en rémission complète et trois en rémission partielle (protéinurie < 3,5 g 24 heures−1).
À la fin de l’étude, la protéinurie avait diminué de 62 %. Selon une étude complémentaire à 1 an, la protéinurie était inférieure à 0,5 g 24 heures–1 chez deux patients et inférieure à 3,5 g 24 heures–1 chez trois patients. Le suivi de ces mêmes patients a montré la persistance d’un bénéfice à 12 mois, avec une réduction persistante de 66 % de la protéinurie par rapport à l’état basal.
La fonction rénale est restée stable pendant cette même période, mais il n’y a pas eu d’analyse de la fonction rénale avant et après traitement.
Aucune conclusion quant à la préservation de fonction rénale ne peut actuellement être avancée.
La même équipe a rapporté sous forme d’abstract les facteurs prédictifs de réponse au rituximab.
Seuls les facteurs histologiques ont une valeur prédictive, avec une moindre réduction de protéinurie chez les patients à index élevé de lésions tubulointerstitielles et vasculaires.

8- Immunoglobulines :
Une équipe japonaise a rapporté son expérience chez 86 patients atteints de GEM, suivis au moins 5 ans, dont 30 ont été traités par immunoglobulines de façon ouverte. Le traitement comprenait une à trois cures d’immunoglobulines à raison de 100 à 150 mg kg–1 j–1 pendant 6 jours.
Il y avait respectivement 68 et 70 % de patients néphrotiques dans les groupes avec et sans Ig.
La créatininémie était inférieure à 1,5 mg dl–1 dans la majorité des cas dans les deux groupes.
Dans le groupe n’ayant pas reçu d’Ig, 39 % des patients ont reçu des corticoïdes associés à un agent alkylant et 30 % des corticoïdes seuls.
L’analyse de la survie à 15 ans par la méthode de Kaplan Meier n’indique aucun bénéfice en termes d’allongement de la survie rénale (18 % de perte rénale dans le groupe Ig contre 10 % dans le groupe témoin).

Recommandations pour le traitement immunosuppresseur :
Issues de ces constatations, seules des recommandations concernant le traitement par corticoïdes ou agent alkylant ont été publiées à ce jour.
Les corticoïdes ne doivent pas être employés seuls pour le traitement de la GEM.
Le traitement par l’association agent alkylant et corticoïdes induit des rémissions prolongées.
Il doit être réservé aux patients à haut risque de progression vers l’insuffisance rénale.

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