Interférons et sclerose en plaque

Neurologie

Interférons  et sclerose en plaque

Interférons  La famille des IFN comprend plus de 20 protéines, classées en deux types.

1. Le type II est représenté par l’IFN produit par les LT CD4 et dont l’effet pro-inflammatoire a pu être vérifié au cours d’un essai malheureux dans le traitement de la SEP avec induction de poussées.
2. Les IFN de type I comprennent l’IFN produit par les leucocytes dont il existe dix sous-types différents, l’IFN, qui en est proche, et l’IFN. C’est ce dernier qui a été le plus étudié dans la SEP.

Mécanismes d’action de l’IFN on ignore actuellement quelles actions, parmi les multiples effets immunologiques qui ont été mis en évidence in vivo et in vitro, contribuent le plus à l’action clinique. Il est peu probable que le mécanisme antiviral soit en cause. Les principaux effets sont une action sur la production de cytokines (suppression de la production d’IFN, de l’IL12, augmentation de la production d’IL10, orientation de la balance de production des cytokines des pro-inflammatoires vers les anti-inflammatoires), des effets sur la perméabilité de la BHE (effet sur les molécules d’adhésion, les chémokines et les métalloprotéinases de la matrice), des effets possibles sur les cellules gliales, mais d’autres cibles sont possibles pour cette action (diminution des marqueurs d’activation des cellules immunocompétentes, diminution de la présentation antigénique etc).

Interféron Les premières études de l’IFN ont été réalisées par Jacobs et son équipe, par administration intrathécale d’IFN naturel, avec des résultats encourageants, mais la voie d’administration et la tolérance en limitaient l’utilisation. Le développement de formes hautement purifiées d’IFN recombinant a permis le développement d’essais de ces traitements par voie injectable. Trois types d’essais de classe I ont été réalisés à ce jour, dans le traitement des SEP-R certaines, dans le traitement des SEP débutantes et dans le traitement des SEP progressives, avec trois préparations commerciales (par ordre alphabétique) : Avonex® (IFN-1a intramusculaire), Betaféron® – Bétaseron® (IFN-1b sous-cutané) et Rebif® (IFN-1a sous-cutané). L’ IFN-1b, non glycosylé, est produit par Escherichia coli. L’IFN-1a, glycosylé, est produit à partir de cellules ovariennes de hamster et a une structure identique à celle de l’IFN naturel.

Les effets secondaires les plus fréquents sont le syndrome pseudogrippal et, pour les formes sous-cutanées, des réactions aux points d’injection. Une nécrose cutanée peut survenir dans moins de 5 % des cas. Aucune des études n’a montré d’augmentation significative du risque de dépression sous ce traitement. Les extensions des études de l’ IFN 1b et de l’étude PRISMS ont montré que l’effet se maintenait avec le temps et que la tolérance restait dans l’ensemble excellente. Le syndrome pseudogrippal s’amende avec le temps et ne persiste au long cours que dans moins de 4 % des cas. Il peut nécessiter, en début de traitement, une prémédication par paracétamol ou ibuprofène. Les dermocorticoïdes peuvent aider en cas de réaction cutanée importante, mais la meilleure prévention est la rotation des sites d’injection.

Le développement d’anticorps neutralisants a été rapporté à des taux différents selon les produits, 38 % avec l’IFN1b, 24 % avec l’IFN1a sous-cutané à 22 g, 12,5 % avec l’IFN1a sous-cutané à 44 g et 14 % avec l’IFN1a intramusculaire. Il a été montré que la présence de ces anticorps était associée à une efficacité moindre du traitement. Il semble cependant qu’ils puissent disparaître avec le temps sous traitement .

La biodisponibilité respective de ces produits est l’objet de controverses. Une étude a comparé, chez 237 patients atteints de SEP, l’effet in vivo des trois produits sur le taux de protéine antivirale MxA , montrant une biodisponibilité décroissante du Bétaféron ® à l’Avonex ®, le Rebif ® 22 étant intermédiaire. D’autres études utilisant des méthodes différentes n’avaient pas montré cette différence ou avaient montré une faible différence en faveur de l’Avonex ®. L’applicabilité de ces résultats à la pratique clinique n’est pas claire.

Un autre sujet de débat est l’existence d’un effet-dose. Dans l’attente des résultats des études en cours (étude comparant l’Avonex® au Rebif® 44 et étude comparant 30 et 60 g d’Avonex ®), les données disponibles concernent le Bétaféron® et le Rebif®. L’étude initiale de l’IFN1b avait montré clairement la supériorité de la dose forte (8 MUI) par rapport à la dose faible (1,6 MUI) qui n’était différente du placebo pour aucun des paramètres étudiés. La comparaison des résultats des études PRISMS et OWIMS a permis de montrer un effet-dose entre le Rebif® 22 et 44, ce qui a été confirmé par les résultats de l’extension à 4 ans de PRISMS. Les caractéristiques des patients inclus dans OWIMS et PRISMS étant très proches et l’évaluation identique, une comparaison des résultats est possible. Le taux de poussées à 1 an n’était pas réduit après un traitement par 22 g/semaine (OWIMS), était réduit de 19 % après un traitement par 44 g/semaine (OWIMS), de 33 % après un traitement par 22 g trois fois par semaine, et 37 % après un traitement par 44 g trois fois par semaine. Un effet-dose sur les résultats IRM a été aussi rapporté. L’étude PRISMS avait montré une différence en faveur de la dose forte [44] pour certains paramètres IRM, surtout pour les patients les plus handicapés. Après les 2 ans de l’étude PRISMS, le groupe placebo a été randomisé en deux bras traités respectivement par 22 g trois fois par semaine et 44 g trois fois par semaine de Rebif®. Ces deux groupes ont été comparés aux groupes traités 4 ans par les mêmes doses. Les résultats, non encore publiés, montrent une efficacité supérieure du 44 g sur le 22 g pour la grande majorité des paramètres cliniques et IRM étudiés. Ces résultats peuvent permettre de moduler la prescription en fonction de la réponse, mais il n’est pas actuellement établi la dose optimale pour commencer le traitement.

IFN- dans le traitement des formes rémittentes de SEP SEP-R l’ensemble de ces études établit sans ambiguïté l’efficacité de l’IFN- dans le traitement des formes rémittentes de SEP, en montrant une réduction du taux de poussées, un ralentissement de l’accumulation du handicap résiduel de ces poussées, une diminution de la sévérité des poussées et une réduction de l’activité de la maladie mesurée par l’IRM. Les trois produits disponibles sont efficaces mais présentent quelques différences qui peuvent être importantes au niveau individuel, en termes de méthode d’injection, d’effets secondaires, d’anticorps neutralisants, de dose administrée et de biodisponibilité. En termes d’efficacité, la comparaison directe de ces études est cependant difficile du fait des recrutements différents.

Traitement précoce par IFN 

La mise en évidence d’une atteinte axonale très précoce au cours de la maladie et du rôle probable de l’inflammation, direct ou indirect, dans son développement est en faveur de la mise en route précoce des traitements capables de limiter cette inflammation. Des travaux ont montré la capacité d’un traitement précoce par l’IFN de ralentir l’évolution de l’atrophie cérébrale, utilisée comme marqueur de l’atteinte tissulaire de la maladie [85], alors que cela n’apparaît pas significativement à un stade avancé de la maladie. Deux études récentes, non publiées, ont montré la faisabilité d’un traitement à un stade très précoce. L’étude CHAMPS, randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo, a inclu 383 patients dans 50 centres. Les patients devaient avoir présenté un syndrome isolé démyélinisant monosymptomatique (névrite optique, myélite, ou du tronc cérébral) et avoir une IRM très suggestive de SEP. Tous les patients avaient reçu une cure de stéroïdes intraveineuse de 3 jours et étaient inclus ensuite dans l’étude moins de 28 jours après le début. Cent-quatre-vingt-treize patients ont été traités par l’IFN1a, intramusculaire, 30 g/semaine et 190 patients par placebo. Le traitement a permis de diminuer le taux de « SEP cliniquement définie », c’est-à-dire de patients ayant eu un second épisode, de 43 % durant l’étude (34 mois). Ce résultat significatif montre que l’interféron est actif dès le début de la maladie. Les résultats IRM ont conforté ces résultats cliniques. L’étude ETOMS menée en Europe sous l’égide de la Fondation Charcot a inclus 311 patients ayant un premier épisode démyélinisant qui ont été randomisés entre placebo et l’IFN1a, sous-cutané, 22 g une fois par semaine. A la différence de l’étude précédente, des patients ayant des atteintes polysymptomatiques ont été inclus (27 %). Il s’agit de patients chez lesquels le risque qu’il s’agisse d’un premier épisode de SEP est plus élevé. La majorité des sujets a reçu un traitement par stéroïdes intraveineux pour ce premier épisode mais pas la totalité. Le délai d’inclusion était de 3 mois. Après 2 ans, le nombre de patients ayant eu un deuxième épisode était significativement plus bas dans le groupe interféron. Le délai de la deuxième poussée a été de 533 jours en moyenne sous traitement contre 251 jours sous placebo. L’étude OWIMS n’avait montré aucun effet clinique à cette dose très faible de 22 g/semaine, malgré un effet bénéfique sur les variables IRM, dans une population de SEP-R avérées. Il semble donc que cette dose ait une efficacité chez les patients au tout début de leur maladie. Ceci est un argument pour penser que cette phase très précoce puisse être une période de plus grande sensibilité thérapeutique aux interférons. Il reste maintenant à déterminer si un traitement institué à une phase très précoce peut prévenir ou limiter la survenue du déficit progressif tardif. Les résultats de ces études ne permettent cependant pas de dire chez quels patients il faut débuter le traitement à ce stade. Traiter tous les patients, après un premier épisode, amènerait à traiter un certain nombre de patients n’ayant pas une SEP. Le recours à un suivi IRM précoce pour confirmer le caractère chronique de l’affection est donc souhaitable. Le développement de moyens pour établir précocement un pronostic est nécessaire.

Interféron et formes progressives

Nous disposons des résultats de trois des quatre études multicentriques menées avec l’IFN dans les formes SP. Deux études ont concerné le Betaféron ®. L’étude européenne a étudié 718 patients avec un EDSS inférieur à 6,5 dont 358 patients ayant reçu du placebo, et 362 de l’IFN1b. Le critère principal d’efficacité était le temps pour atteindre une progression confirmée d’un point d’EDSS dans la population en intention de traiter. A 33 mois, la différence entre les deux groupes était hautement significative (p < 0,0008). Si on exprime ce résultat en probabilité de ne pas avoir progressé d’un point d’EDSS, on peut noter qu’elle était de 60 % à 28-30 mois sous IFN contre 16-18 mois sous placebo. Ceci signifie qu’en moyenne, sur une période d’un peu plus de 2 ans, un décalage de 1 an est survenu dans la progression entre les deux groupes. Soixante pour cent des patients du groupe IFN ne s’étaient pas aggravés d’un point d’EDSS après 30 mois contre seulement 48 % du groupe placebo. Le stade de confinement au fauteuil roulant (EDSS 7) a été atteint par 24,6 % des patients sous placebo contre 16,7 % sous IFN. Il faut noter que le résultat a été acquis très rapidement. En effet,13 à 15 mois après le début de l’étude, 35 % avaient progressé d’un point EDSS dans le groupe placebo contre 23 % dans le groupe IFN. Après cette date, les deux courbes sont très parallèles. Tout se passe comme si l’effet principal (action sur le processus inflammatoire ?) survenait très tôt et qu’ensuite le traitement entretenait cet effet. Il faut en effet noter qu’une proportion élevée de patients avait eu des poussées dans les 2 ans précédant l’inclusion (71,8 et 68,1 % respectivement pour les groupes IFN et placebo). Cela pose la question du mécanisme d’action. L’IFN agit-il uniquement sur le mécanisme des poussées ou agit-il aussi sur le phénomène de progression lente ? L’effet était aussi important dans le groupe des patients n’ayant pas de poussées surajoutées que celui en ayant, et quelle que soit l’EDSS de départ. Ceci laisse penser que le médicament a une action spécifique mais partielle sur le phénomène de progression lente de la maladie. Les résultats IRM, positifs sur les lésions en T2 et T1, mais négatifs en ce qui concerne l’atrophie, confirment que l’IFN agit surtout sur la constitution des lésions focales.

L’étude nord-américaine, non encore publiée, réalisée avec le même IFN1b avec des critères d’inclusion et une méthodologie identique, n’a pas confirmé ces résultats. Cette étude a inclus 939 patients ayant une SEP-SP. Alors que les résultats IRM sur les lésions en T2 et T1 sont très positifs, il n’y a aucune différence en termes d’évolution d’EDSS entre les deux groupes. Il a été proposé comme explication de la différence de résultats entre ces deux études l’existence de caractéristiques différentes entre les deux populations. Les patients de l’étude américaine avaient eu beaucoup moins de poussées dans la période précédant l’étude (56 % sans poussée dans les 2 ans précédents) et avaient une phase progressive plus ancienne. Si l’IFN agit essentiellement sur la partie de la progression liée à la constitution de lésions récentes lors de poussées (dégénérescence wallérienne ?), il est surtout efficace sur la phase initiale de la progression. Le nombre des lésions Gd positif, qui était plus élevé chez les patients de l’étude européenne que ceux de l’étude américaine, tend à confirmer cela. Les résultats de l’étude SPECTRIMS, qui a étudié le Rebif® 22 et 44 chez 618 patients ayant une SEP-SP, vont dans le même sens. Dans cette étude, les résultats IRM sont très significatifs et meilleurs avec le « 44 » que le « 22 », mais les résultats cliniques sont négatifs. La durée de la phase progressive était en moyenne de 4 ans. Le pourcentage de patients ayant eu des poussées dans les 2 ans précédents était de 47 %, donc très proche de l’étude précédente. Une analyse post hoc a montré que ces patients ayant eu des poussées dans les 2 ans précédents avaient beaucoup mieux répondu au traitement. Il semble donc que si l’interféron peut avoir un effet positif dans les formes SP, cet effet a beaucoup plus de chances d’être observé si on traite ces patients le plus précocement possible.