FACTEURS de croissance et Retard staturo-pondérale Cours de Pédiatrie
FACTEURS DE CONTRÔLE DE LA CROISSANCE et Retard de croissance staturo-pondérale
| Croissance du cartilages de conjugaison Maturation Sexuelle Maturation Osseuse Différenciation sexuelle Maturation dentaire |
Introduction: les conditions nécessaires pour avoir une croissance staturo-pondérale et une puberté normale comprennent :
– un axe neuro-endocrinien fonctionnel
– un appareil génital différencié
– des gonades structurées fonctionnelles.
Pour qu’une maturation suffisante puisse être atteinte, il faut en outre des conditions génétiques favorables, une nutrition correcte et un milieu psycho-affectif favorable.
Tout ce qui peut retentir sur l’un de ces éléments retentira éventuellement sur la puberté. Ainsi les meilleures conditions socio-économiques ont permis en 50 ans d’avancer l’âge moyen des premières règles de 15 à 13 ans.
Facteurs de contrôle non endocriniens :
1) Facteurs génétiques: le contrôle génétique est multifactoriel, l’influence de ce contrôle est probable, la taille des enfants étant corrélée à celle des parents, maladies osseuses constitutionnelles ( des formes mineures de maladies osseuses constitutionnelles peuvent se démasquer dans l’enfance uniquement par un retard de croissance ). dans le cas d’anomalies chromosomiques comme le syndrome de Turner le diagnostic doit être systématiquement évoqué chez une fille présentant un retard de croissance (AMM en cas de clairance de la créatinine inférieure à 50ml/min/1,73m2, une taille inférieur ou égal à-DS, un âge osseux<11 ans chez la fille et<13 ans chez le garçon. Usage hospitalier en suivant la règle des médicaments d’exception).
* Le caryotype est XO dans 50% des cas ou bien il existe des remaniements du nombre et/ou de la structure de l’X (25% de mosaïques 45XO/46XX, 25% de remaniements plus complexes dont 5% sont des mosaïques 45X/46XY).
* Le syndrome associe:
– un déficit statural (taille moyenne adulte 142cm) corrélé à la taille parentale et qui se constitue progressivement. La croissance de ces enfants doit être reportée sur des courbes spécifiques.
– une dysgénésie gonadique responsable d’un impubérisme complet dans 80% des cas avec aménorrhée primaire et stérilité.
– un syndrome polymalformatif plus ou moins important (qui peut être totalement absent).
Il existe un syndrome dysmorphique (dysmorphie faciale, implantation basse des cheveux, Pterigyium coli, paupières tombantes, obliquité antimongoloïde des yeux, cubitus valgus, thorax élargi).
Certaines anomalies sont fréquemment associées: cardiaques dans 15 à 20% des cas (coarctation de l’aorte, sténose de l’aorte, HTA, sténose pulmonaire, CIA ou CIV), rénales dans 40 à 50% des cas (reins fer à cheval), sensorielles avec hypoacousie dans 5 à 10% des cas.
* Le développement mental est normal.
* Un traitement par GH est proposé dans le syndrome de Turner avec un gain moyen de taille finale de 8 à 10cm. (usage hospitalier en suivant la règle des médicaments d’exception) En cas d’absence de puberté un traitement substitutif par estrogènes doit être proposé quand l’âge osseux est autour de 11 à 12 ans.
2) Facteurs nutritionnels: la malnutrition calorique et/ou protéique entraîne des retards de croissance staturo-pondéraux, les états de malnutrition sévères et chroniques entraînent une diminution de la taille adulte et des retards pubertaires, les états de malnutrition s’accompagnent de modifications hormonales: hypo-insulinémie, sécrétion de l’hormone de croissance (GH) normale ou élevée, rarement abaissée et diminution de l’IGF-I circulant. la renutrition protéique permet un rattrapage statural. toute insuffisance d’apport calorique et/ou protidique chronique entraîne un retard de croissance staturo-pondéral. en particulier:
* l’intolérance au gluten (maladie cœliaque) peut ne se révéler que par un retard de croissance. Un régime d’exclusion permet une reprise normale de la croissance.
* le retard de croissance est précoce dans la maladie de Crohn et peut précéder les manifestations cliniques permettant le diagnostic (douleurs abdominales, diarrhée, fièvre). L’accélération de la vitesse de croissance est dépendante du traitement et en particulier de l’institution d’une nutrition entérale continue.
3) Environnement affectif: l’environnement affectif est un facteur important de régulation de la croissance, des ralentissements majeurs de la croissance sont associés aux carences affectives sévères (nanisme psychosocial ou carence psychoaffective).
4) Maladies chroniques
* Insuffisance rénale (IRC): malgré un traitement optimisé et une diététique adaptée un certain nombre d’enfants ayant une IRC sévère constituent des retards de croissance qui se majorent souvent au cours de la dialyse. La transplantation rénale ne permet pas toujours un rattrapage statural dont l’importance est liée à la dose de corticoïdes administrée et au fonctionnement du greffon. Le pic de croissance pubertaire des enfants en IRC est souvent réduit et finalement la taille adulte est souvent au-dessous des normes.
– Dans l’IRC, il existe un état de résistance périphérique à l’hormone de croissance dont l’une des causes est une diminution de la biodisponibilité de l’IGF-I au niveau tissulaire.
– Il existe la possibilité de traiter ces enfants par GH, ce qui permet, dans la plupart des cas, d’entraîner une accélération significative de la vitesse de croissance (AMM en cas de clairance de la créatinine inférieurs à 50ml/min/1,73m2, une taille ±-2DS, un âge osseux<11 ans chez la fille et<13 ans chez le garçon. Usage hospitalier en suivant la règle des médicaments d’exception).
* Cardiopathies sévères: les cardiopathies cyanogènes s’accompagnent de retard de croissance statural associé à un déficit pondéral souvent sévère. La correction chirurgicale de l’anomalie permet le rattrapage statural.
* Thalassémie majeure: la normalité de la croissance est liée à la rigueur de la correction de l’anémie et la qualité du traitement chélateur.
* Asthme: dans les formes sévères une corticothérapie orale fréquente peut entraîner des retards de croissance.
* Mucoviscidose: le retard de croissance est lié à l’insuffisance d’apport calorique et la gravité du problème pulmonaire (infections et hypoxie chronique).
* Maladies hépatiques: le retard de croissance est fréquemment retouvé dans le syndrome d’Alagille, l’atrésie des voies biliaires et les obstructions de la veine porte avec hypertension portale.
* En cas de séropositivité pour le VIH, le retard de croissance apparaît de façon constante dans la phase SIDA de la maladie.
Facteur de contrôle endocrinien :
1) Hormone de croissance : sécrétée par l’antéhypophyse, l’hormone de croissance est constituée d’une chaîne de 191 acides aminés et son poids moléculaire est de 22kD.
* Deux peptides hypothalamiques contrôlent la sécrétion de GH, la GHRH (« growth hormone releasing hormone ») qui a une action stimulatrice et la somatostatine (SRIF, « somatotropin release inhibiting factor ») qui a une action inhibitrice.
* La sécrétion de GH est pulsatile, la majorité des pics de sécrétion surviennent la nuit. dans l’intervalle des pics, les taux de GH circulants peuvent être indétectables.
* Un certain nombre de facteurs modulent la sécrétion de GH.
– L’exercice, la perfusion d’acides aminés, l’ingestion d’un repas riche en protides, le jeûne, et l’hypoglycémie stimulent la sécrétion de GH.
– Le stress et une hyperglycémie inhibent la sécrétion de GH.
* Les taux circulants de GH sont élevés en période néonatale, diminuent ensuite et remontent au cours de la puberté sous l’action des hormones sexuelles, testostérone et estradiol.
* La moitié de la GH circulante est liée à une protéine spécifique de haute affinité, GH-BP, qui est la partie extracellulaire du récepteur à la GH.
* La GH stimule la croissance squelettique par l’intermédiaire d’un facteur de croissance appelé « insulin like growth factor » ou IGF-I qui stimule le cartilage de croissance.
– L’IGF-I est principalement sécrété au niveau du foie.
– Il s’agit d’un peptide dont la structure est proche de la pro-insuline.
– La GH contrôle l’expression du gène d’IGF-I, le jeûne et la malnutrition, en particulier protidique, diminuant très rapidement les taux d’IGF-I. L’IGF circule lié à des protéines porteuses (« binding protein » ou BP) dont la principale est l’IGF-BP3 qui dépend surtout de la GH.
– D’autres protéines liantes, la BP1 et la BP2, sont influencées par l’état nutritionnel et la sécrétion d’insuline.
le déficit en hormone de croissance :
* Le symptôme principal de déficit en GH est le retard de croissance.
– seules les formes sévères à début précoce présentent l’aspect physique caractéristique (visage arrondi, petit menton, ensellure nasale marquée, front haut et bombé, peau et cheveux fins, extrémités petites, voix aiguë, petite surcharge pondérale avec adiposité abdominale).
– il faut rechercher un autre déficit hypophysaire (thyréotrope, corticotrope et gonadotrope).
– l’âge osseux est d’autant plus retardé qu’il existe un déficit thyréotrope associé. Même en l’absence de déficit gonadotrope le retard pubertaire est fréquent.
* Le diagnostic est fait après étude du pic de sécrétion de GH sous stimulation pharmacologique: deux réponses basses (pic de GH<10ng/ml) à deux tests de stimulations différents permettent de poser le diagnostic de déficit en GH.
Courbe du déficit
* La cause du déficit doit toujours être recherchée:
– formes organiques: tumeurs (craniopharyngiome), lésions hypothalamo-hypophysaires, irradiation cérébrale.
– formes idiopathiques: isolées ou associées à des malformations cranio-faciales (ligne médiane). On observe souvent en IRM une image d’interruption de la tige pituitaire caractéristique.
– formes génétiques: très rares.
– formes associées à d’autres maladies: cytopathies mitochondriales, anémie de Fanconi, syndromes malformatifs.
Traitement substitutif
* le traitement substitutif est l’administration de GH, quotidienne, par voie sous-cutanée, jusqu’à la fin de la croissance (usage hospitalier en suivant la règle des médicaments d’exception).
2) Hormones thyroïdiennes: il existe un effet additif des hormones thyroïdiennes et de la GH.
– Les hormones thyroïdiennes stimulent la sécrétion de GH et contrôlent les effets de la GH sur la production d’IGF-I.
– Les hormones thyroïdiennes ont également une action stimulante spécifique sur la maturation osseuse.
– Insuffisance thyroïdienne : L’hypothyroïdie entraîne un retard de croissance et un retard très important de la maturation osseuse.
* L’hypothyroïdie primitive peut ne se révéler que par un ralentissement de croissance isolé ou associé à des signes discrets d’insuffisance thyroïdienne. Malgré la mise en place systématique du dépistage de l’hypothyroïdie congénitale en 1978, des ectopies thyroïdiennes ou des troubles de l’hormonosynthèse peuvent ne se révéler qu’ultérieurement et le dignostic d’hypothyroïdie doit être systématiquement évoqué devant tout retard de croissance.
* Une thyroïdite (dosage des anticorps antithyroïdiens) peut être également responsable de cette insuffisance.
* Le diagnostic est fait devant une TSH ultrasensible augmentée et des taux de T4 libres abaissés.
* Traitement: L-Thyroxine*(gouttes) ou Levo-thyrox*(comprimés).
3) Hormones sexuelles
* La testostérone accélère la vitesse de croissance et la maturation osseuse conduisant à la soudure des cartilages de croissance.
* L’estradiol a une action biphasique, stimulant la croissance à faibles doses et accélérant la maturation osseuse aux dépens de la croissance à fortes doses.
* C’est la mise en jeu de l’axe hypothalamo-hypophysaire stimulant la sécrétion des hormones sexuelles qui permet le déroulement normal de la puberté.
– Le début de la puberté correspond à une activation ou une désinhibition de la sécrétion pulsatile du « luteinizing hormone realising hormone » ou LH-RH hypothalamique. Cela conduit à l’augmentation de fréquence et d’amplitude des « pulses » de LH (« luteinizing hormone ») et de FSH ou « folliculo stimulating hormone » hypophysaires.
– Cette augmentation induit le développement des testicules chez le garçon et des ovaires chez la fille et une augmentation des stéroïdes sexuels: l’estradiol augmente chez la fille dès le stade P2 de Tanner (>25pg/ml) et la testostérone augmente surtout à partir du stade 3 de Tanner (>0,5ng/ml).
– Au cours de la puberté, après administration de LH-RH (test à la LH-RH), on constate une modification de la réponse des gonadotrophines: apparition d’un pic de LH supérieur au pic de FSH.
a) Retard pubertaire :
Le retard pubertaire se définit chez la fille par l’absence de développement mammaire après l’âge de 13 ans, et chez le garçon par l’absence d’augmentation testiculaire (T<25mm) après l’âge de 14 ans.
Le tableau est celui d’un retard de croissance qui se constitue à l’âge pubertaire compte tenu de l’absence de sécrétion d’hormones sexuelles.
b) Retard pubertaire simple
* Le retard pubertaire simple est plus fréquent chez le garçon et souvent familial. Il s’agit d’un diagnostic d’élimination. On s’appuie sur: les antécédants familiaux, l’âge osseux qui est retardé en rapport avec la taille de l’enfant, l’absence de maladie associée, l’absence d’anomalie des organes génitaux externes.
Insuffisance gonadique transitoire
* L’insuffisance gonadique transitoire est liée à:
– une maladie chronique (maladies digestives inflammatoires, IRC, hémochromatose).
– une insuffisance d’apport nutritionnel (malnutrition, malabsorption, anorexie, restrictions caloriques).
– un stress chronique (danseuses, sportives).
– un déficit hormonal: hypothyroïdie, déficit isolé en GH.
Insuffisance gonadique définitive
* L’insuffisance gonadique définitive:
– hypogonadismes hypergonadotrophiques caractérisés par un taux de LH et FSH très élevés quand l’âge osseux atteint l’âge pubertaire. Les diagnostics sont variables (syndrome de Turner, dysgénésies gonadiques, lésions ovariennes acquises, anomalies testiculaires).
– hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux: syndrome de Kallman (anosmie), syndrome de Willi-Prader, syndrome de Laurence-Moon. hypogonadisme acquis: tumeur, après irradiation cérébrale, postchirurgicale, hyperprolactinémie.
– les taux de LH et FSH ne s’élèvent pas sous stimulation par la LHRH alors que l’âge osseux a atteint le niveau pubertaire.
– le traitement substitutif entraîne une reprise de croissance normale et un développement pubertaire normal. On utilise de la testostérone retard (Heptylate de Testostérone*, 25mg en intramusculaire tous les 15 jours) chez le garçon et de l’estradiol à très faibles doses (Ethinylestradiol* 2µg/j) chez la fille.
4) Glucocorticoïdes
Un excès de sécrétion de glucocorticoïdes ou l’administration de corticoïdes entraînent un ralentissement de la vitesse de croissance par un effet direct sur le cartilage de croissance en diminuant son activité.
Des doses élevées de glucocorticoïdes peuvent inhiber la sécrétion de GH.
l’hypercorticisme est thérapeutique, le plus souvent, ou lié à une hypersécrétion de cortisol (rare).
* Le ralentissement de croissance est constant et souvent très important. il peut précéder les autres manifestations d’hypercorticisme. il s’accompagne d’une surcharge pondérale.
* Dans les traitements par corticoïdes, un traitement administré un jour sur deux peut réduire le retard de croissance.
5) Vitamine D : dans le rachitisme carentiel, il y a un ralentissement de la vitesse de croissance.
