Perspectives thérapeutiques sclerose en plaque
Neurologie
Perspectives thérapeutiques
Anticorps monoclonaux antilymphocytaires. un autre moyen pour induire une immunosuppression prolongée consiste à utiliser des anticorps monoclonaux antilymphocytaires. Les études utilisant des anticorps anti-CD4 sont contradictoires. Une étude a utilisé l’IRM après injection de Gd pour évaluer l’action d’un anticorps humanisé anti-CDw52, le CAMPATH-1H chez 27 patients ayant une SEP-SP et un une forme PP. Ce traitement induit une déplétion lymphocytaire prolongée. Cette étude a montré une réduction du nombre de lésions prenant le contraste. Cliniquement, une aggravation transitoire, rapportée à une libération de cytokines pro-inflammatoires, a été observée [. L’effet à long terme ne semble pas favorable.
Greffe de moelle osseuse autologue précédée d’une immunosuppression massive : Les résultats ne permettent pas d’affirmer l’intérêt de cette technique. Des décès ont été rapportés. Des recommandations européennes ont été publiées .
Plasmaphérèses Les plasmaphérèses ont été proposées dans les années 1980 dans le traitement de fond des SEP progressives avec des résultats décevants. L’étude coopérative canadienne sur le CPM comprenait un groupe plasmaphérèse plus prednisone plus CPM per os. Cette étude n’a montré aucun bénéfice des échanges plasmatiques. Récemment, une étude a montré l’utilité des échanges plasmatiques dans le traitement des poussées sévères démyélinisantes ayant résisté aux corticoïdes.
Traitements agissant sur les cytokines un essai du TGF2 a montré des effets secondaires intolérables (Calabresi et al, 1998). Un essai d’un anticorps dirigé contre le récepteur du TNF (Lernecept®) s’est accompagné d’une augmentation du nombre de poussées dans le groupe verum.
Immunothérapie spécifique des traitements cherchant à bloquer le complexe trimoléculaire entre l’antigène, le TCR et les molécules HLA de classe II ont été utilisés dans l’EAE. En effet, dans cette maladie, la réponse encéphalitogène est restreinte à un nombre réduit de type de TCR, mais aussi à un épitope dominant de l’antigène, PBM ou PLP. Ainsi, un type de TCR est spécifique de la réponse à un épitope en présence d’une molécule HLA également déterminée. L’administration de cellules T autologues spécifiques inactivées in vitro (vaccination par les LT) a été proposée (Zhang et al, 1995) mais les études publiées ne concernent que quelques patients. Il en est de même pour l’utilisation de peptides du TCR (Vandenbrak et al, 1996). Une autre technique a consisté à « vacciner » les patients par des molécules HLA de classe II solubles, chargées en peptide PBM 84-102 (AG284 ou Anergen®). Une étude a été réalisée chez 33 patients ayant une SEP-SP et hétérozygotes pour HLA DrB1*1501. Les effets secondaires ont été acceptables (Goodkin et al, 1998).
Les essais de tolérance orale induite par administration d’extraits myéliniques : ont échoué. Une autre approche consiste à utiliser des peptides ligands altérés qui ne diffèrent des peptides encéphalitogènes que d’un ou deux acides aminés. Une étude a été interrompue avec le MSP771 pour effets adverses.
Un anticorps dirigé contre l’intégrine,
- Un anticorps dirigé contre les intégrines une molécule d’adhésion, (Antegren®) a fait l’objet de deux études préliminaires chez respectivement 28 et 72 patients. Les effets secondaires ont été limités, une réduction du nombre de nouvelles lésions Gd positives a été observée dans la seconde étude, mais pas d’effet clinique. Des études de phase 3 sont prévues.
- Un anticorps dirigé contre les intégrines CD11-CD18 (LeukArrest®) est en cours d’étude, mais une étude de phase 2 sur 169 patients n’a pas montré d’effet sur l’IRM ou la clinique (Lublin et al, 1999).
La combinaison des thérapeutiques est possiblement une voie d’avenir. Des essais sont en cours ou à venir pour tester l’association IFN-GA, azathioprine-IFN et la séquence Mx-IFN.
L’utilisation de neuroprotecteurs a été proposée afin de prévenir l’atteinte axonale. Un essai préliminaire non contrôlé avec le riluzole, inhibiteur de la libération du glutamate, a été présenté montrant une stabilisation de l’évolution de l’atrophie de la moelle chez 16 patients ayant une SEP-PP.
| Perspectives L’existence de capacités de remyélinisation au niveau du SNC, les données sur la présence de précurseurs des oligodendrocytes chez l’homme adulte et les travaux portant sur la remyélinisation expérimentale laissent percer l’espoir d’avancées thérapeutiques dans le domaine de la remyélinisation. Ces voies de recherche concernent les greffes des cellules gliales périphériques, l’utilisation de facteurs de croissance, l’implantation intraventriculaire de sphères cellulaires contenant des précurseurs et le recours à des agents favorisant la remyélinisation (eliprodil, progestérone, insulin-growth factor IGF -1). Ces recherches restent très préliminaires mais constituent un espoir non négligeable. |
