des nouvelles bases biologiques de la maladie de Parkinson
Les chercheurs décrivent les mécanismes moléculaires par lesquels le gène GBA, principal facteur de risque génétique, s’associe à l’accumulation d’α-synucléine dans les neurones.
Plusieurs facteurs sont impliqués dans le développement de la maladie de Parkinson, notamment l’âge, la susceptibilité génétique et les facteurs environnementaux. Le principal facteur de risque génétique se trouve dans le gène GBA : environ 12 % des patients diagnostiqués avec la maladie de Parkinson ont des mutations dans ce gène, et même les patients qui ne présentent pas cette altération ont également de faibles niveaux d’activité GBA. Une étude menée par l’équipe Autophagie et Dysfonction Lysosomale du groupe Maladies Neurodégénératives du Vall d’Hebron Research Institute (VHIR) vient d’identifier un mécanisme moléculaire qui relie la perte de l’activité de ce gène à l’accumulation neuronale d’α-synucléine , principale protéine impliquée dans la maladie de Parkinson. Les travaux ont été publiés dans NPJ Parkinson’s Disease.
Les chercheurs ont généré et caractérisé un nouveau modèle neuronal in vitro pour étudier les conséquences de la perte de la fonction GBA, l’enzyme glucocérébrosidase présente dans les lysosomes des cellules, et sa relation avec l’accumulation d’α-synucléine. Les travaux se sont concentrés principalement sur les lysosomes, car le GBA est une enzyme localisée dans cet organite cellulaire et le dysfonctionnement autophagique-lysosomal dans les neurones joue un rôle important dans le développement de plusieurs maladies neurodégénératives, en particulier la maladie de Parkinson.
L’étude a déterminé que la perte d’activité GBA génère un dysfonctionnement des lysosomes et est également liée à une diminution de l’activité d’autres enzymes, affecte la stabilité de la membrane lysosomale et favorise les changements de pH et l’accumulation de sphingolipides et de cholestérol dans la membrane de le lysosome lui-même. Ces événements locaux entraînent une altération des voies de l’autophagie, en particulier de l’autophagie médiée par le chaperon (CMA) qui est le mécanisme clé de l’élimination de l’α-synucléine. Ainsi, à mesure que l’efficacité du système de clairance de l’α-synucléine diminue, l’α-synucléine s’accumule et devient toxique pour les neurones.
« Les résultats nous aident à comprendre les bases moléculaires de la maladie de Parkinson et nous permettent d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques », explique le Dr Marta Martínez-Vicente, chercheuse principale du groupe Maladies neurodégénératives au VHIR, qui a dirigé les travaux. En fait, dans ce sens, le groupe dispose de plusieurs lignes de recherche translationnelle actives, financées par certaines fondations telles que la Fondation La Caixa, la Fondation BBVA et la Fondation Michael J. Fox, qui visent à restaurer l’activité GBA dans le système nerveux central.
