Les papillomavirus human papillomavirus HPV

VIROLOGIE 

Les papillomavirus (human papillomavirus HPV)

• Les infections à HPV sont les plus fréquentes des infections sexuellement transmissibles et peuvent être considérées comme un marqueur d’activité sexuelle.
• Le pic de prévalence des infections à HPV se situe entre 20 et 25 ans.
• Après 30 ans, la prévalence des infections à HPV est inférieure à 10 % dans la population générale ; ce sont pour une large part des infections persistantes.
• Les HPV à haut risque de type 16 et 18 sont responsables de 70 % des cancers du col utérin ; les HPV à bas risque de type 6 et 11 sont responsables de 90 % des condylomes acuminés.
• L’HPV de type 16 est le plus répandu dans le monde; il est le plus prévalent à la fois dans les infections asymptomatiques, dans les lésions précancéreuses et dans les cancers.
• Le cancer du col utérin ne résulte pas forcément d’un continuum lésionnel CIN1 z CIN2 z CIN3 z cancer : on peut retrouver des CIN3 d’emblée et les entités  lésions de bas grade  et  lésions de haut grade  sont peut-être cliniquement distinctes, non mutuellement exclusives.
• Les lésions de haut grade peuvent se développer rapidement (quelques mois) après une infection par HPV haut risque.
• L’ADN des HPV est majoritairement sous forme d’épisome dans les lésions bénignes.
• L’ADN des HPV est le plus souvent intégré dans les cellules cancéreuses.
• Les principales oncoprotéines virales sont les protéines E6 et E7.
• Le potentiel oncogénique de E6 et E7 est associé à leur capacité de lier et favoriser la dégradation de protéines suppresseurs de tumeurs, p53 et pRb respectivement.
• Les tests HPV qui recherchent la présence d’ADN viral au niveau du tractus génital des femmes ont une excellente sensibilité et, associés à la cytologie cervico-utérine, ils ont une valeur prédictive négative proche de 100%, ce qui élimine le problème des faux négatifs. Ces tests feront partie du dépistage de l’ère postvaccinale, sachant que ce dépistage restera indispensable.
• Les HPV à bas risque sont responsables des condylomes acuminés, pathologie bénigne mais très anxiogène et altérant la vie des femmes atteintes. La prise en charge aboutit à de fréquentes récidives, et la contagiosité importante nécessite l’utilisation de préservatifs jusqu’à guérison complète (ce qui n’exclut pas la possibilité de transmission).
• Les HPV à haut risque sont le seul facteur indépendant de la carcinogenèse cervicale, bien que non suffisant (des cofacteurs existent), car ils sont les agents nécessaires au développement du cancer du col de l’utérus. L’infection à HPV, transmise sexuellement, est très fréquente et concerne au moins 3 femmes sur 4, ce qui ne rend pas possible la caractérisation d’une population à risque, toutes les femmes doivent donc être dépistées. La plupart de ces infections sont transitoires en raison de la mise en place d’effecteurs immunitaires qui aboutissent à la clairance du virus. C’est ce phénomène qui a permis d’envisager la mise au point d’un vaccin.
• L’infection cutanée à papillomavirus est ubiquitaire. Elle se manifeste essentiellement sous la forme de verrues.
• Le traitement de ces verrues reste difficile, en raison de la persistance virale en zone périlésionelle.
• Deux situations cliniques doivent attirer l’attention : une verrue plantaire qui évolue vers l’ulcération chronique doit faire rechercher un mélanome, et une verrue périunguéale s’ulcérant progressivement ou entraînant une onychodystrophie doit faire évoquer une maladie de Bowen ou un carcinome épidermoïde invasif.
• La présence cutanée de papillomavirus à haut risque oncogène est possible, mais leur action carcinogène n’est pas prouvée. D’autres cofacteurs semblent nécessaires : radiations ultraviolettes, immunosuppression.

Vaccination :

• Avec une efficacité de 100 % contre le développement de lésions de haut grade associées aux HPV 16 et 18, le vaccin prophylactique devrait, en théorie, diminuer de 60 à 70 % le nombre de cancers du col utérin dans le monde.
• Quelques vaccins thérapeutiques sont très performants dans des modèles murins, ce qui laisse de bons espoirs, mais leur efficacité chez l’homme reste à démontrer.
• Des vaccins mixtes pourraient avoir des indications prophylactiques ou thérapeutiques.
• Le vaccin thérapeutique qui vise à éliminer les lésions établies n’est pas encore disponible.
• Le vaccin prophylactique, d’ores et déjà disponible aux États-Unis, devrait faire son apparition sur le marché français fin 2006.
• Le vaccin bivalent vise à éviter les lésions précancéreuses et cancéreuses associées aux HPV 16 et 18. Le vaccin tétravalent permettra en plus de lutter contre les condylomes acuminés externes. L’adjuvant est différent entre les deux préparations vaccinales.
• Pour être efficace, le vaccin prophylactique doit être proposé aux jeunes femmes avant leur premier rapport sexuel. Médecins généralistes, gynécologues, dermatologues, pédiatres pourraient être impliqués dans cette vaccination.
• Les bénéfices de la vaccination prophylactique seront visibles dans plusieurs années compte tenu de la latence entre l’infection et le développement d’un cancer du col utérin. Le dépistage des lésions précancéreuses du col utérin doit se poursuivre.

Les papillomavirus (human papillomavirus HPV) sont des virus à ADN qui infectent spécifiquement les épithéliums de la peau et des muqueuses. Ils sont retrouvés de façon ubiquitaire dans les tissus épithéliaux humains et sont responsables d’un certain nombre de cancers. Les progrès de la biologie moléculaire ont permis d’identifier plus de cent types d’HPV et de les classer en deux groupes selon leur potentiel oncogène:

1. les HPV dits à haut risque (en particulier HPV de type 16 et 18), associés au développement de lésions précancéreuses et cancéreuses ;
2. les HPV dits à bas risque, sont le plus souvent responsables de lésions bénignes qui prennent l’aspect clinique de  verrues .

Le cycle viral comporte deux phases distinctes :

1. l’une non productive ou épisomale avec réplication de l’ADN viral au rythme des divisions cellulaires,
2. l’autre productive dans les cellules épithéliales différenciées avec formation de virions libérés lors de la desquamation cellulaire.

La majorité des cancers invasifs comportent des séquences d’ADN d’HPV intégrées au génome de la cellule hôte. L’intégration est une étape importante dans la progression vers le cancer. Elle ne concerne que les HPV à haut risque et elle peut survenir aux stades précancéreux. L’intégration de l’ADN viral entraîne la production non contrôlée des oncoprotéines virales E6 et E7 à l’origine d’une instabilité génomique. En effet, les protéines E6 et E7 interfèrent avec de nombreuses protéines clés impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, la réparation de l’ADN, l’apoptose, et la surveillance immune.

DES VERRUES VULGAIRES AU CANCER DU COL UTÉRIN

L’infection cutanée à HPV débute tôt dans l’enfance et plus de 25% des enfants ont des verrues. Ces lésions d’évolution bénigne liées aux HPV de type 1 et 2 sont le plus souvent spontanément éliminées en quelques mois par une réponse immunitaire efficace. La relation entre le développement d’un carcinome épidermoïde cutané et la présence d’HPV oncogène a été documentée chez les sujets atteints d’épidermodysplasie verruciforme et chez les sujets immunodéprimés greffés d’organe. Néanmoins, la présence d’HPV au sein des lésions cancéreuses ne suffit pas à expliquer leur développement ; et la présence de cofacteurs, en particulier les rayons ultraviolets, semble nécessaire. Enfin, la responsabilité des HPV dans la genèse des carcinomes épidermoïdes chez le sujet immunocompétent n’est pas démontrée. Au niveau génital, on distingue les lésions à HPV à bas risque et les lésions à HPV à haut risque. Les HPV à bas risque de type 6 et 11 sont responsables des condylomes acuminés, ou verrues génitales, infection sexuellement transmissible la plus fréquente. Le pic de prévalence des infections génitales à HPV se situe entre 20 et 25 ans. Près de 1 % des personnes sexuellement actives âgées de 15 à 49 ans seraient affectées. La transmission se fait habituellement par contact direct, essentiellement par voie sexuelle, par l’intermédiaire de microtraumatismes de contact. Le virus est résistant aux écarts de température, et la contamination peut se faire par l’intermédiaire d’eau, de linge, de gants ou de matériel souillés. L’auto- et l’hétéro-inoculation sont également possibles. La charge virale des HPV muqueux est très élevée au niveau des lésions génitales externes facilitant ainsi leur contagiosité. Les HPV à haut risque sont responsables des dysplasies épithéliales des muqueuses génitales et des cancers invasifs du col utérin. À l’inverse des cancers cutanés, le rôle carcinogène des HPV à haut risque de type 16 et 18 dans les cancers anogénitaux est bien démontré.

Les multiples techniques moléculaires disponibles pour la détection des HPV reposent toutes sur l’hybridation de séquences d’ADN viral avec des sondes oligo-nucléotidiques spécifiques. Les deux techniques de référence pour la détection de l’ADN des HPV sont aujourd’hui les méthodes de polymerase chain reaction (PCR) et de capture d’hybrides. La régression spontanée des lésions bénignes cutanéomuqueuses infectées par HPV est possible, mais le retentissement fonctionnel des lésions motive le plus souvent un traitement dont le but est la destruction des lésions macroscopiques visibles. Le traitement de ces lésions repose sur des méthodes destructrices, chimiques, physiques ou immunologiques.