Un Médicament contre le lupus est prometteuse chez la souris ; essai clinique en cours
CHICAGO, 21 août 2022 — Le lupus est une maladie auto-immune qui attaque les organes et peut être mortelle. Il n’y a pas de remède, les traitements actuels visent donc à limiter les dommages et à atténuer les symptômes. Certaines de ces thérapies doivent être injectées, certaines ont des effets secondaires graves et beaucoup ne sont pas très efficaces. Mais aujourd’hui, les scientifiques rapportent qu’ils ont commencé des essais cliniques de phase 2 avec une pilule contenant un composé qui, chez la souris, non seulement prévient les symptômes de type lupus, mais inverse également les signes de lésions organiques causées par la maladie et prévient la mort.
Les chercheurs présenteront leurs résultats lors de la réunion d’automne de l’American Chemical Society (ACS). ACS Fall 2022 est une réunion hybride qui se tient virtuellement et en personne du 21 au 25 août, avec un accès à la demande disponible du 26 août au 26 septembre. 9. La réunion comprend près de 11 000 présentations sur un large éventail de sujets scientifiques.
« Peu de nouvelles thérapies ont réussi, mais nous pensons que notre composé pourrait être un traitement efficace contre le lupus », déclare Alaric Dyckman, Ph.D. La maladie touche 5 millions de personnes dans le monde, selon la Lupus Foundation of America. Les symptômes comprennent des éruptions cutanées, une fatigue extrême, des douleurs, une inflammation et une détérioration des organes, tels que les reins et le cœur, pouvant entraîner la mort.
Le lupus se développe lorsque le système immunitaire attaque les tissus du corps. Il y a des années, les chercheurs ont commencé à soupçonner que ce processus impliquait les récepteurs de type péage (TLR) 7 et 8, qui sont des protéines cellulaires qui activent le système immunitaire lorsqu’elles détectent l’ARN viral ou identifient par erreur le propre ARN d’une personne comme une menace.
« Les données génétiques et les évaluations des traitements injectables ont suggéré que les TLR7 et 8 pourraient être des cibles médicamenteuses pour le lupus. Ce qui manquait, c’était la capacité de bloquer directement ces récepteurs avec de petites molécules pouvant être prises par voie orale », explique Dyckman. Ainsi, en 2010, lui et d’autres scientifiques de Bristol Myers Squibb (BMS) ont entrepris de développer de tels composés.
De nouvelles options seraient les bienvenues, car de nombreux patients ne répondent pas complètement aux médicaments actuels. Les deux thérapies approuvées qui ont été spécifiquement développées pour le lupus réduisent l’activité de composants spécifiques du système immunitaire : l’anifrolumab d’AstraZeneca bloque un récepteur de la protéine interféron, tandis que le belimumab de GlaxoSmithKline réduit la survie des globules blancs appelés cellules B. D’autres traitements comprennent des stéroïdes et d’autres immunosuppresseurs généraux, des antipaludéens, des anti-inflammatoires et des anticoagulants. Cependant, l’anifrolumab et le belimumab doivent être administrés par injection ou perfusion, note Dyckman, tandis que les stéroïdes et les immunosuppresseurs généraux sont associés à des problèmes de sécurité et n’ont pas été conçus à l’origine pour traiter le lupus.
Les chercheurs de BMS ont commencé à se concentrer sur une alternative appropriée en examinant la collection de composés de la société pour les molécules qui pourraient bloquer la signalisation TLR7/8. L’équipe a modifié les structures des hits initiaux pour réduire l’interaction avec d’autres récepteurs, améliorer la puissance et permettre le dosage oral. Le composé résultant, « afimetoran », se lie aux TLR cibles, inhibant leur fonctionnement pour obtenir une activité bénéfique. Comme l’anifrolumab, il interfère avec l’interféron et, comme le belimumab, il contrôle les dommages causés par les cellules B hyperactives. Il inhibe également la production de multiples cytokines pro-inflammatoires qui causent beaucoup de lésions tissulaires dans le lupus.
« Avec l’afimetoran, non seulement pourrions-nous empêcher le développement de symptômes de type lupus chez les souris avant l’apparition de leur maladie, mais nous pourrions en fait inverser les symptômes et prévenir la mort chez les animaux qui étaient à des jours ou des semaines de succomber à la maladie », explique Dyckman. . « Nous n’avions pas vu cette inversion avec d’autres mécanismes que nous avions évalués, nous étions donc particulièrement enthousiasmés par cette découverte. » Dyckman dit qu’il croit que les effets combinés de l’afimetoran lui donnent le potentiel de contrôler le lupus aussi bien ou mieux que les traitements existants et de le faire par voie orale, au lieu de nécessiter une injection ou une perfusion.
L’équipe a également découvert que l’afimetoran se combinait bien avec les traitements aux corticostéroïdes chez la souris. Cela signifie que les patients pourraient être en mesure d’utiliser des doses plus faibles de stéroïdes, un pilier du traitement du lupus. Des doses plus faibles seraient bénéfiques car les stéroïdes ont des effets secondaires, tels que la prise de poids, l’amincissement des os, l’hypertension artérielle et le diabète, ainsi qu’un risque accru d’infection.
Les essais cliniques de phase 1 de l’afimetoran visant à évaluer l’innocuité chez les personnes en bonne santé et à faire la lumière sur le comportement du composé dans l’organisme sont terminés. Les essais ont montré qu’une faible dose orale une fois par jour pouvait presque complètement bloquer la signalisation via TLR7/8. Et maintenant, un essai de phase 2 pour tester son efficacité chez les patients atteints de lupus est en cours. En raison de son mode d’action, dit Dyckman, il peut également fonctionner dans d’autres troubles auto-immuns, tels que le psoriasis ou l’arthrite.
