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Une étude trouve des preuves pour impliquer fortement OAS1 en tant que gène effecteur influençant la gravité du COVID-19
Par Colin , M.Sc. Infection et immunité17 janv. 2022Examiné par Danielle Ellis, B.Sc.
La pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) touche des personnes dans le monde entier depuis plus d’un an. Plusieurs grandes tentatives multinationales pour découvrir les facteurs génétiques de la sensibilité et de la gravité du COVID-19 ont été lancées pendant cette période. Plus d’une douzaine de zones génétiques liées au COVID-19 sévère ont été découvertes grâce à ces enquêtes. Cependant, les variations causales dans ces emplacements n’ont pas encore été trouvées, ce qui rend difficile la compréhension de la physiopathologie du COVID-19.

Étude : La cartographie fine multi-ascendance implique l’épissage OAS1 dans le risque de COVID-19 sévère. Crédit d’image : milliards de photos/Shutterstock
Dans les analyses d’associations d’individus d’origine principalement européenne, la région de l’OEA a été reconnue comme un lieu à risque de COVID-19. L’haplotype protecteur provenant des Néandertaliens chez les personnes d’ascendance européenne couvre les trois gènes OAS1, OAS2 et OAS3 et mesure environ 75 kb. L’allèle protecteur (G) donne une enzyme OAS1 plus longue et environ 60 % plus active. Une variante causale candidate dans la région est rs10774671, qui se trouve dans un site accepteur d’épissage à l’exon 7 d’OAS1. L’allèle protecteur (G) donne une enzyme OAS1 plus longue et environ 60 % plus active.

Cette mutation, comme bon nombre des centaines de polymorphismes en déséquilibre de liaison (LD), est liée à la gravité du COVID-19. Par exemple, les auteurs ont découvert 130 variations de LD significatives avec la variante de l’accepteur d’épissage chez les personnes d’ascendance européenne. Dans une étude publiée dans Nature Genetics, un groupe de chercheurs a démontré que cette variante d’épissage est probablement le polymorphisme nucléotidique unique (SNP) responsable de l’association à ce locus en utilisant des approches de cartographie fine trans-ascendance dans 20 779 cas hospitalisés, impliquant fortement OAS1 en tant que gène effecteur influençant la gravité du COVID-19.
L’étude
Tester les relations dans plusieurs groupes d’ascendance, en particulier lorsque ces autres populations ont des modèles LD distincts et des haplotypes plus courts, est un moyen de mieux identifier les SNP causals à un locus associé. Pour voir s’ils pouvaient trouver un groupe avec lequel ils pourraient tester cette variante de manière indépendante, les auteurs se sont penchés sur la prévalence des variantes de co-ségrégation dans les populations du projet 1000 Genomes. Il existe 129 variantes de ce type chez les personnes d’origine sud-asiatique et 128 chez les personnes d’ascendance est-asiatique. Cependant, chez les personnes d’ascendance africaine, aucune variation ne co-ségrége avec rs10774671 à une LD de r2 > 0,6. En conséquence, les populations afro-américaines offrent une occasion unique d’évaluer si rs10774671 est lié à la gravité du COVID-19.
Les auteurs ont intégré six études qui ont évalué la gravité du COVID-19 pour tester le lien entre la variante de l’accepteur d’épissage rs10774671 et les résultats du COVID-19 chez les personnes d’ascendance africaine. Les scientifiques ont découvert que l’allèle rs10774671 G conférait une protection équivalente contre l’hospitalisation au COVID-19 chez les personnes d’ascendance africaine comme chez les personnes d’ascendance européenne, même si le gène rs10774671 G est moins fréquent chez les personnes d’ascendance européenne (fréquence de l’allèle de 32 % chez personnes d’ascendance européenne contre 58 % chez les personnes d’ascendance africaine).
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Il n’y avait pas de différence significative entre les trois cohortes qui utilisaient des méthodes qui corrigent spécifiquement le rapport cas-témoin inégal et les trois qui ne l’ont pas fait, selon les auteurs, qui n’ont trouvé aucune preuve d’hétérogénéité entre les cinq essais.
En outre, la COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) a mené une méta-analyse des personnes d’ascendance africaine qui se chevauchent et a trouvé des résultats comparables. Dans les populations non africaines, l’allèle rs10774671 G confère une protection contre la sévérité du COVID-19 quelles que soient les variations auxquelles il est lié.
Bien que les scientifiques aient trouvé un soutien statistique nominal à l’hypothèse selon laquelle la variante d’épissage avait un effet similaire chez les personnes d’ascendance africaine, ce lien n’exclut pas la possibilité d’autres variantes causales. Les auteurs ont utilisé une cartographie fine par étapes avec des personnes d’ascendance européenne et africaine pour comparer la variante d’accepteur d’épissage rs10774671 à d’autres variantes potentielles. Le signal d’association à ce locus n’a pas pu être résolu à l’aide de statistiques sommaires ou de LD pour les personnes d’ascendance européenne.

Lors de l’évaluation des données sur l’ascendance africaine, la probabilité d’inclusion postérieure (PIP) de cette étude a été utilisée comme probabilités antérieures, et rs10774671 s’est avéré être le plus susceptible d’être causal. Lorsque les deux ancêtres sont combinés avec une prédiction in silico de la délétère, il devient encore plus clair que rs10774671 est la variante causale. Les chercheurs ont également découvert qu’il est plus probable d’avoir une seule variation causale que d’en avoir deux.
Conséquences
Ces résultats sont cohérents avec l’idée que les haplotypes de Néandertal sont rares ou inexistants dans les populations africaines et que des allèles ancestraux sont observés chez les Néandertaliens, tels que l’allèle G à rs10774671, existent actuellement en raison de l’héritage d’un ancêtre commun des humains modernes. et Néandertaliens. Dans cette dernière situation, de telles variantes sont présentes chez l’homme moderne depuis un demi-million d’années ou plus, et se co-ségrégent donc avec des variantes différentes de celles acquises par le flux génétique des Néandertaliens vers l’homme moderne, qui s’est produit il y a environ 60 000 ans.
Ce fait est utilisé dans cette étude pour suggérer que la variante d’épissage ancestrale, qui code pour une forme plus active et prénylée d’OAS1 avec une capacité de localisation membranaire, est responsable de l’impact protecteur du locus. Ces données montrent que la mutation du site d’épissage à ce locus affecte les résultats du COVID-19 en affectant l’épissage OAS1. Cette découverte souligne davantage la nécessité d’intégrer des personnes d’ascendances diverses dans la recherche sur les associations génétiques et de partager rapidement les données par le biais de grands consortiums mondiaux.
Référence de la revue :
Huffman, J. et al. (2022) « La cartographie fine multi-ascendance implique l’épissage OAS1 dans le risque de COVID-19 sévère », Nature Genetics. doi : 10.1038/s41588-021-00996-8. https://www.nature.com/articles/s41588-021-00996-8